Vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV) je retrovírus, ktorého gény sú namiesto kyseliny deoxyribonukleovej (DNA) kódované ribonukleovou kyselinou (RNA).
Retrovírus sa líši od tradičného vírusu spôsobom, ktorým infikuje, replikuje sa a spôsobuje choroby.
HIV je jedným z iba dvoch ľudských retrovírusov vo svojej triede, druhým z nich je ľudský T-lymfotropný vírus (HTLV).
Thana Prasongsin / Getty Images
Čo je to retrovírus?
HIV a HTLV sú klasifikované ako RNA vírusy skupiny IVRetroviridae.Pracujú tak, že vložia svoj genetický materiál do bunky a potom zmenia jej genetickú štruktúru a funkciu, aby sa mohli replikovať.
HIV sa ďalej klasifikuje ako lentivírus, typ retrovírusu, ktorý sa viaže na špecifický proteín nazývaný CD4.
Retroviridaevírusy môžuinfikujú cicavce (vrátane ľudí) a vtáky a sú známe tým, že spôsobujú poruchy imunodeficiencie a tiež nádory.
Ich definujúcou charakteristikou je enzým nazývaný reverzná transkriptáza, ktorý prepisuje RNA na DNA.
Za väčšiny okolností bunky konvertujú DNA na RNA, aby sa z nej mohli stať rôzne proteíny. Ale v retrovírusoch sa tento proces deje naopak (odtiaľ „retro“ časť), kde sa vírusová RNA mení na DNA.
Ako HIV infikuje
HIV sa líši od HTLV tým, že ide o deltaretrovírus. Zatiaľ čo oba sú charakterizované reverznou transkripciou, lentivírusy sa agresívne replikujú, zatiaľ čo deltaretrovírusy majú minimálnu aktívnu replikáciu, hneď ako dôjde k infekcii.
Aby mohol HIV infikovať ďalšie bunky v tele, prechádza sedemstupňovým životným (alebo replikačným) cyklom, ktorý vedie k zmene hostiteľskej bunky na továreň na výrobu HIV. Stáva sa toto:
- Väzba: Po nájdení a napadnutí bunky CD4 sa HIV pripojí k molekulám na povrchu bunky CD4.
- Fúzia: Akonáhle sú bunky spojené, vírusový obal HIV sa spojí s bunkovou membránou CD4, čo umožní HIV preniknúť do bunky CD4.
- Reverzná transkripcia: Keď sa vírus HIV dostane do bunky CD4, uvoľní sa a potom pomocou enzýmu reverznej transkriptázy premení svoju RNA na DNA.
- Integrácia: Reverzná transkripcia dáva HIV šancu vstúpiť do jadra bunky CD4, kde akonáhle je vo vnútri, uvoľňuje ďalší enzým nazývaný integráza, ktorý používa na vloženie svojej vírusovej DNA do DNA hostiteľskej bunky.
- Replikácia: Teraz, keď je HIV integrovaný do DNA hostiteľskej bunky CD4, začína využívať mechanizmy už vo vnútri bunky CD4 na vytváranie dlhých reťazcov bielkovín, ktoré sú stavebnými kameňmi pre viac HIV.
- Zostavenie: Teraz sa nová HIV RNA a proteíny HIV produkované hostiteľskou bunkou CD4 presúvajú na povrch bunky a vytvárajú nezrelý (neinfekčný) HIV.
- Pučiace: Tento nezrelý HIV - ktorý nie je schopný infikovať ďalšie bunky CD4 - si potom vynúti cestu von z hostiteľskej bunky CD4. Tam uvoľňuje ďalší vírus HIV nazývaný proteáza, ktorý v nezrelom víruse rozbije dlhé proteínové reťazce. Pritom vytvára zrelý - a teraz infekčný - vírus, ktorý je teraz pripravený infikovať ďalšie bunky CD4.
Ciele pre terapiu
Pochopením vyššie opísaných mechanizmov replikácie sú vedci schopní zacieliť a blokovať určité fázy životného cyklu HIV.
Porušením replikačnej schopnosti je možné potlačiť vírusovú populáciu na nedetegovateľnú hladinu, čo je cieľom antiretrovírusových liekov proti HIV.
V súčasnosti sa na liečbu HIV používa deväť rôznych tried antiretrovírusových liekov zoskupených podľa fázy životného cyklu, ktorú blokujú:
Inhibítor vstupu / prílohy
Čo robia: Naviažu sa na proteín na vonkajšom povrchu HIV, ktorý zabráni HIV vo vstupe do buniek CD4.
Lieky v tejto triede: Fostemsavir
Inhibítor po pripojení
Čo robia: Blokujte receptory CD4 na povrchu určitých imunitných buniek, ktoré HIV potrebuje na vstup do buniek.
Lieky v tejto triede: Ibalizumab-uiyk
Inhibítor fúzie
Čo robia: Blokujú HIV vo vstupe do buniek CD4 imunitného systému.
Lieky v tejto triede: enfuvirtid
Antagonisti CCR5
Čo robia: Blokujte koreceptory CCR5 na povrchu určitých imunitných buniek, ktoré HIV potrebuje na vstup do buniek.
Drogy v tejto triede: Maraviroc
Inhibítory nukleozidovej reverznej transkriptázy (NRTI)
Čo robia: Blokujte reverznú transkriptázu, enzým HIV, ktorý si musí vytvárať svoje kópie.
Lieky v tejto triede: abakavir, emtricitabín, lamivudín, tenofovir-dizoproxilfumarát, zidovudín
Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI)
Čo robia: Viažu a neskôr zmenia reverznú transkriptázu, enzým HIV si musí vytvárať svoje kópie.
Lieky v tejto triede: doravirín, efavirenz, etravirín, nevirapín, rilpivirín
Inhibítory proteázy (PI)
Čo robia: Blokujte HIV proteázu, enzým HIV, ktorý si musí vytvárať svoje kópie.
Lieky v tejto triede: Atazanavir, darunavir, fosamprenavir, ritonavir, sachinavir, tipranavir
Inhibítor prenosu vlákna Integrase (INSTI)
Čo robia: Blokujte HIV integrázu, enzým HIV, ktorý si musí vytvárať svoje kópie.
Lieky v tejto triede: kabotegravir, dolutegravir, raltegravir
Farmakokinetické zosilňovače („zosilňovače“)
Čo robia: Používajú sa pri liečbe HIV na zvýšenie účinnosti lieku na HIV zahrnutého do režimu HIV.
Drogy v tejto triede: kobicistat
Prečo neexistuje jeden antiretrovírusový liek, ktorý by dokázal všetko?
Kvôli vysokej genetickej variabilite HIV je potrebná kombinovaná antiretrovírusová terapia na blokovanie rôznych etáp životného cyklu a na zabezpečenie trvalej supresie. Dodnes to nie je schopné urobiť jediný antiretrovírusový liek.
Výzvy a ciele
Lentivírusy sa replikujú agresívne - s časom zdvojnásobenia 0,65 dňa počas akútnej infekcie -, ale tento proces replikácie je náchylný k chybám. To znamená vysokú mieru mutácie, počas ktorej sa u človeka môže vyvinúť viac variantov HIV počas jediného dňa.
Mnohé z týchto variantov sú neživotaschopné a nie sú schopné prežiť. Iné sú životaschopné a predstavujú výzvy pre liečbu a vývoj vakcín.
Drogová rezistencia
Jednou významnou výzvou pre účinnú liečbu HIV je schopnosť vírusu mutovať a množiť sa, zatiaľ čo človek užíva antiretrovírusové lieky.
Toto sa nazýva rezistencia na lieky proti HIV (HIVDR) a môže to ohroziť účinnosť súčasných terapeutických možností a cieľ zníženia výskytu, úmrtnosti a chorobnosti na HIV.
HIV divokého typu
Rezistencia na HIV lieky sa môže vyvinúť v dôsledku niečoho známeho ako „divoký typ“ HIV, ktorý je prevládajúcim variantom v neošetrenej skupine vírusov, vďaka tomu, že môže prežiť, keď iné varianty nemôžu.
Vírusová populácia sa môže začať posúvať, až keď človek začne užívať antiretrovírusové lieky.
Pretože neliečený HIV sa replikuje tak rýchlo a často zahŕňa mutácie, je možné, že môže vzniknúť mutácia, ktorá je schopná infikovať hostiteľské bunky a prežiť - aj keď daná osoba užíva antiretrovírusové lieky.
Je tiež možné, že mutácia rezistentná na liečivo sa stane dominantným variantom a proliferuje. Okrem toho sa rezistencia môže vyvinúť v dôsledku zlého dodržiavania liečby, čo vedie k rezistencii na viac liekov a zlyhaniu liečby.
Niekedy, keď sú ľudia novo infikovaní HIV, dedia rezistentný kmeň vírusu od osoby, ktorá ich infikovala - niečo, čo sa nazýva prenesená rezistencia. Je dokonca možné, že niekto novo infikovaný zdedí hlbokú multirezistenciu voči niekoľkým triedam liekov na HIV.
Novšie liečby HIV ponúkajú väčšiu ochranu pred mutáciami
V prípade, že u niektorých starších liekov na HIV, ako je Viramune (nevirapín) a Sustiva (efavirenz), sa môže vyvinúť rezistencia na HIV už pri jedinej mutácii, je pri nových liekoch potrebné skôr, ako dôjde k zlyhaniu, početné mutácie.
Vývoj vakcíny
Jednou z najvýznamnejších prekážok pri vytváraní vysoko účinnej vakcíny proti HIV je genetická rozmanitosť a variabilita samotného vírusu. Namiesto toho, aby sa vedci mohli sústrediť na jediný kmeň HIV, musia brať do úvahy skutočnosť, že sa replikuje tak rýchlo.
Cyklus replikácie HIV
Replikačný cyklus HIV trvá niečo viac ako 24 hodín.
A aj keď je proces replikácie rýchly, nie je to najpresnejšie - zakaždým produkuje veľa mutovaných kópií, ktoré sa potom spoja a vytvoria nové kmene, keď sa vírus prenáša medzi rôznymi ľuďmi.
Napríklad v HIV-1 (jeden kmeň HIV) existuje 13 odlišných podtypov a podtypov, ktoré sú geograficky spojené, s 15% až 20% variáciou v rámci podtypov a variáciou do 35% medzi podtypmi.
Nie je to len výzva pri príprave vakcíny, ale aj preto, že niektoré mutované kmene sú rezistentné na ART, čo znamená, že niektorí ľudia majú agresívnejšie mutácie vírusu.
Ďalšou výzvou pri vývoji vakcíny je niečo, čo sa nazýva latentné rezervoáre, ktoré sa vytvárajú v najskoršom štádiu infekcie HIV a ktoré môžu účinne „skryť“ vírus pred imunitnou detekciou, ako aj pred účinkami ART.
To znamená, že ak sa liečba niekedy zastaví, môže sa latentne infikovaná bunka znovu aktivovať, čo spôsobí, že bunka začne znova produkovať HIV.
Aj keď ART dokáže potlačiť hladinu HIV, nedokáže vylúčiť latentné zásobníky HIV - čo znamená, že ART nedokáže vyliečiť infekciu HIV.
Výzvy latentných rezervoárov HIV
Kým nebudú vedci schopní „vyčistiť“ latentné rezervoáre HIV, je nepravdepodobné, že by nejaká vakcína alebo terapeutický prístup vírus úplne vyhubili.
Výzvou je aj imunitné vyčerpanie, ktoré prichádza s dlhodobou infekciou HIV. Jedná sa o postupnú stratu schopnosti imunitného systému rozpoznať vírus a spustiť príslušnú reakciu.
Je potrebné vytvoriť akýkoľvek typ vakcíny proti HIV, liečby AIDS alebo inej liečby, pričom sa bude brať do úvahy vyčerpanie imunity a budú sa hľadať spôsoby, ako vyriešiť a vyrovnať znižujúce sa schopnosti imunitného systému človeka v priebehu času.
Pokrok vo výskume vakcín proti HIV
Vo výskume vakcín však došlo k určitému pokroku, vrátane experimentálnej stratégie nazvanej „nakopni a zabi“. Dúfame, že kombinácia látky reverzujúcej latenciu s vakcínou (alebo inými sterilizačnými látkami) môže uspieť s liečebnou experimentálnou stratégiou známou ako „kick-and-kill“ (známe tiež ako „shock-and-kill“).
V zásade ide o dvojstupňový proces:
- Po prvé, lieky nazývané látky reverzujúce latenciu sa používajú na reaktiváciu latentného HIV skrývajúceho sa v imunitných bunkách (časť „kick“ alebo „shock“).
- Potom, keď sú imunitné bunky znovu aktivované, môže imunitný systém tela - alebo lieky proti HIV - zamerať a zabiť reaktivované bunky.
Bohužiaľ, činidlá reverzujúce latenciu samotné nie sú schopné zmenšiť veľkosť vírusových rezervoárov.
Okrem toho niektoré z najsľubnejších doteraz známych vakcínových modelov zahŕňajú široko neutralizujúce protilátky (bNAb) - zriedkavý typ protilátky, ktorý je schopný zacieliť na väčšinu variantov HIV.
BNAb boli prvýkrát objavené u niekoľkých elitných kontrolórov HIV - u ľudí, u ktorých sa zdá, že majú schopnosť potlačiť vírusovú replikáciu bez ART a nevykazujú žiadny progresiu ochorenia. Niektoré z týchto špecializovaných protilátok, ako napríklad VRC01, sú schopné neutralizovať viac ako 95% variantov HIV.
V súčasnosti sa výskumníci vakcín snažia stimulovať produkciu bNAb.
Štúdia z roku 2019, ktorej sa zúčastnili opice, ukazuje sľub. Po podaní jedinej dávky vakcíny proti HIV sa u šiestich z 12 opíc v teste vytvorili protilátky, ktoré významne oddialili infekciu a - v dvoch prípadoch - dokonca jej zabránili.
Tento prístup je stále v počiatočných štádiách pokusov na ľuďoch, hoci v marci 2020 bolo oznámené, že vedci mohli po prvýkrát navrhnúť vakcínu, ktorá indukuje ľudské bunky v tvorbe bNAb.
Toto je pozoruhodný vývoj po rokoch minulých štúdií, ktoré boli až do tohto bodu potlačené nedostatkom silnej alebo špecifickej reakcie bNAb.
Vektory HIV v génovej terapii
Inaktivovaný HIV sa v súčasnosti skúma ako potenciálny systém podávania na liečbu iných chorôb - vrátane:
- Leukémia
- Ťažká kombinovaná imunodeficiencia (SCID)
- Metachromatická leukodystrofia
Ak sa z HIV stane neinfekčný „vektor“, vedci sa domnievajú, že môžu vírus použiť na dodanie genetického kódovania do buniek, ktoré HIV prednostne infikuje.
Slovo od Verywell
Vďaka lepšiemu pochopeniu spôsobu, akým fungujú retrovírusy, sa vedcom podarilo vyvinúť nové lieky.
Ale aj keď v súčasnosti existujú možnosti liečby, ktoré predtým neexistovali, najlepšia šanca človeka prežiť dlhý a zdravý život s HIV sa diagnostikuje čo najskôr, a to pravidelným testovaním.
Včasná diagnóza znamená skorší prístup k liečbe - nehovoriac o znížení počtu ochorení spojených s HIV a predĺžení strednej dĺžky života.
-and-hiv.jpg)
-overview.jpg)
