Génové mutácie PIK3CA sú genetické zmeny zistené u niektorých druhov rakoviny prsníka (rovnako ako iných druhov rakoviny), ktoré zrejme podporujú rast nádorov. PIK3 (fosfoinozitid 3-kináza), proteín produkovaný týmto génom, je súčasťou signálnej dráhy, ktorá bola podrobne študovaná v nádeji, že zastaví rast metastatického karcinómu prsníka. Génové mutácie PIK3CA sú bežné pri rakovine prsníka, vyskytujú sa u zhruba 30% až 40% nádorov a najčastejšie sa vyskytujú u rakoviny prsníka pozitívnej na estrogénové receptory.
Thomas Barwick / Getty ImagesMutácia sa javí ako dôležitá pri vývoji rakoviny, progresii a rezistencii na niektoré spôsoby liečby vrátane HER2 zameraných terapií a chemoterapie u ľudí s pozitívnym HER2 karcinómom prsníka. Aj keď sa v minulosti myslelo, že mutácia súvisí so horšou prognózou, môže to znamenať lepšiu prognózu rakoviny prsníka pozitívnej na hormonálne receptory, minimálne v prvých desiatich rokoch po diagnostikovaní.
V roku 2019 bol liek Piqray (alpelisib) schválený pre postmenopauzálne ženy a mužov s metastatickým karcinómom prsníka pozitívnym na hormonálne receptory, ktorý má pozitívne testy na mutáciu PIK3CA. Ak sa použije v tomto prostredí, kombinácia Piqray a Faslodexu (fulvestrant) takmer zdvojnásobila prežitie bez progresie u ľudí, ktorí pokročili v hormonálnej liečbe.
Mutácie PIK3
Pochopenie genetických zmien (genómových zmien) v rakovinových bunkách nielen pomáha vedcom lepšie pochopiť, ako môžu a môžu rakovina rásť a šíriť sa, ale môže tiež poskytnúť ciele pre lieky, ktoré môžu riadiť rast nádorov.
Rakovinové bunky vznikajú, keď séria mutácií alebo iných genetických zmien v normálnej bunke vedie k bunke, ktorá rastie nekontrolovane. Nie všetky mutácie sú pri rakovine dôležité.
Mutácie PIK3 sa považujú za „hnacie mutácie“ v tom zmysle, že sa jedná o proteíny produkované genetickou zmenouriadiťrast bunky.
Genetické zmeny v rakovinových bunkách môžu tiež pomôcť bunke vyhnúť sa smrti (apoptóze), zmeniť jej metabolizmus a zvýšiť jej schopnosť vymaniť sa a cestovať do iných častí tela (metastázovať).
Pre tých, ktorí sú oboznámení s niektorými signálnymi dráhami podieľajúcimi sa na raste rakoviny, je PIK3CA v dráhe P13K / AKT / mTOR, dráhe, ktorá je zapojená do mnohých rôznych procesov v bunkovom raste.
Podmienky a rakoviny spojené s mutáciami PIK3CA
Vďaka genetickému testovaniu, ktoré je teraz k dispozícii na vyhľadanie apredispozíciana rakovinu, keď hovoríme o génových mutáciách, ktoré vedú krastrakoviny môže byť veľmi mätúce. To je ľahšie pochopiteľné rozdelením týchto mutácií do dvoch kategórií:
- Germinálne (dedičné) mutácie: Germinálne mutácie sú genetické zmeny, ktoré sú prítomné od počatia (dedičné) a nachádzajú sa v každej bunke v tele. Tieto mutácie môžu zvyšovať riziko rakoviny, ale zvyčajne nie sú zamerané na liečbu rakoviny. Mutácie BRCA sú príkladom zárodočných mutácií. Väčšina zárodočných mutácií (ako napríklad tie v génoch BRCA) sa vyskytuje v génoch potlačujúcich nádory, v génoch kódujúcich proteíny, ktoré fungujú na opravu poškodenej DNA (napríklad z toxínov v životnom prostredí) alebo na elimináciu buniek, ktoré sa nedajú opraviť, aby mohli „ t sa vyvinú do rakovinových buniek.
- Somatické (získané) mutácie: Mutácie, ako sú mutácie PIK3CA, sa považujú za somatické mutácie a sú získavané v procese, keď sa z bunky stane rakovinová bunka. Nachádzajú sa iba v tkanive alebo orgáne postihnutom rakovinou a nie v iných bunkách tela. Nepovažujú sa za dedičné a nemožno ich preniesť z matky alebo otca na dieťa. Ak sú k dispozícii lieky (cielené terapie), ktoré sa zameriavajú na tieto mutácie, mutácie sa označujú ako „cieliteľné“ (liečiteľné) mutácie alebo genetické zmeny.
Okrem toho, že hrajú úlohu pri mnohých rakovinách prsníka, boli mutácie PIK3CA zaznamenané u tucta ďalších druhov rakoviny, najmä rakoviny maternice, močového mechúra, rakoviny hrubého čreva a rakoviny hlavy a krku.
Keď sa somatické mutácie PIK3CA vyskytnú v ranom vývoji (embryonálny vývoj), môžu viesť k množstvu zriedkavých porúch charakterizovaných nadmerným rastom tkanív. Načasovanie mutácie ovplyvňuje typ poruchy nadmerného rastu; poruchy, ktoré môžu byť mierne alebo závažné a pohybujú sa od zväčšeného prsta po zväčšenú nohu až po masívne zväčšenie veľkých krvných ciev.
Výskyt rakoviny u ľudí s týmito poruchami prerastania prekvapivo nie je zvýšený. Mutácie PIK3CA boli tiež zaznamenané u niektorých benígnych stavov kože, ako sú seboroické keratózy.
História
Enzým kódovaný génom PIK3CA, fosfoinozitid 3-kináza (P13K), bol prvýkrát objavený ako signálny prevodník v bunkovom raste v roku 1988 a prvýkrát bol nájdený v prípade tuhých druhov rakoviny v roku 2004. Od tej doby bola zaznamenaná hyperaktivácia signalizácie P13K / AKT. sa uvádza, že je bežnou „hnacou silou“ genetickej zmeny u mnohých druhov rakoviny.
Aj keď bolo študovaných niekoľko rôznych liekov zameraných na P13K pri liečbe metastatického karcinómu prsníka, až donedávna sa zistilo, že liečba zameraná na konkrétnu podjednotku tohto enzýmu (alfa podjednotku) je účinná u niektorých ľudí s metastatickým ochorením. rakoviny prsníka, ale s primeranou toxicitou.
Liečba Piqray (alpelisib) bola schválená v máji 2019 pre ženy po menopauze a mužov s metastatickým karcinómom prsníka, u ktorých došlo k progresii pri endokrinnej liečbe.
Úloha mutácií PIK3CA v rakovine prsníka
Pri diskusii o mutáciách PIK3CA v rakovine prsníka je dôležité poznamenať, že táto mutácia môže koexistovať s ďalšími genetickými zmenami (napríklad HER2).
Niekoľko spôsobov, ako sa predpokladá, že mutácie PIK3CA hrajú úlohu pri rakovine prsníka, zahŕňajú:
- Vývoj rakoviny prsníka: Zdá sa, že mutácie PIK3CA hrajú dôležitú úlohu v onkogenéze alebo v prvom rade v procese vývoja rakoviny. Podporuje to skutočnosť, že sa zdá, že existuje vysoká frekvencia mutácií PIK3CA v štádiu 0 rakoviny prsníka alebo DCIS (duktálny karcinóm in situ).
- Vyhnutie sa bunkovej smrti: Predpokladá sa, že mutácie PIK3CA súvisia so schopnosťou buniek rakoviny prsníka vyhnúť sa programovanej bunkovej smrti (apoptóze).
- Schopnosť šírenia: Mutácie PIK3CA (produkované proteíny) môžu zvýšiť schopnosť rakovinových buniek uvoľniť sa a migrovať do iných oblastí (metastázy).
- Rezistencia na liečbu: Mutácie PIK3CA môžu súvisieť s rezistenciou na hormonálnu liečbu rakoviny prsníka (endokrinná rezistencia), rezistenciou na cielené terapie (konkrétne na terapie zamerané na HER2) a rezistenciou na niektoré chemoterapeutické lieky.
Prevalencia a hotspoty
Prevalencia mutácií PIK3CA pri rakovine prsníka sa celkovo odhadovala v niekoľkých štúdiách. V štúdii z roku 2018 bola mutácia zistená u 34,1% až 41,1% biopsií tkanív a 27,5 až 43,3 percenta tekutých biopsií. Šanca, že jednotlivý nádor prsníka bude niesť mutáciu PIK3CA, sa však líši podľa stavu receptora rakovina.
Zhruba 80% mutácií sa vyskytuje v troch „hotspotoch“ génu: H1047R, E545K a E542K.
Charakteristika rakoviny prsníka v počiatočnom štádiu
Podľa recenzie zverejnenej v roku 2018 sú s mutáciami PIK3CA v počiatočnom štádiu rakoviny prsníka spojené niektoré vlastnostiJournal of Clinical Oncology.
- Stav receptora: Mutácie PIK3CA sa pozorujú častejšie u nádorov pozitívnych na estrogénové receptory (ER +) a menej často u nádorov pozitívnych na HER2 (HER +). V tejto štúdii sa mutácie PIK3CA našli u 37% nádorov ER + / HER2-, 22% nádorov HER2 + a 18% nádorov ER- / HER2-.
- Vek pri stanovení diagnózy: Vek ľudí s nádormi, ktoré majú mutáciu PIK3CA, je o niečo starší (61 rokov oproti 58,4 rokov).
- Stupeň nádoru: Nádory prsníka nesúce mutáciu PIK3CA bývajú menej agresívne (majú nižší stupeň nádoru) ako nádory bez mutácie.
- Veľkosť nádoru: Nádory, ktoré majú mutácie PIK3CA, majú tendenciu byť diagnostikované v menšej veľkosti ako tie bez mutácie.
- Prognóza: Zatiaľ čo sa zistilo, že ľudia s rakovinou prsníka, ktorí majú mutácie PIK3CA, majú v prvých rokoch sledovania lepšiu mieru prežitia bez chorôb, najmä počas prvých piatich rokov po diagnostikovaní, pre celkovú mieru prežitia to neplatilo. Inými slovami, mutácie PIK3CA sa zdajú byť spojené s lepšou prognózou skoro po diagnostikovaní (najmä v kinázovej doméne H1047R), ale nezdá sa, že by, aspoň pri súčasných dostupných údajoch, nemali významný vplyv na dlhodobú prognózu s rakovinou prsníka. To môže súvisieť s načasovaním recidívy a môže sa to teraz zmeniť, keď sú dostupné lieky na liečbu ľudí s metastatickým karcinómom prsníka pozitívnych na mutáciu PIK3CA.
- Načasovanie recidívy (skoré alebo neskoré): Mutácie PIK3CA sú bežnejšie u ľudí s karcinómom prsníka pozitívnym na estrogénové receptory a je dnes známe, že v tejto situácii je častejší neskorý výskyt rakoviny prsníka (niekedy aj o niekoľko desaťročí). Posledné dôkazy naznačujú, že je pravdepodobné, že sa u hormonálne pozitívnych karcinómov prsníka recidíva (vráti) päť až desať rokov po diagnostikovaní viac ako v prvých piatich rokoch. U ľudí, ktorí majú nádory prsníka s mutáciami PIK3CA, je prežitie bez recidívy lepšie ako u osôb bez mutácie v období od stanovenia diagnózy do piatich rokov po diagnostikovaní a o niečo lepšie v období od piatich rokov do desiatich rokov od stanovenia diagnózy, ale prognóza po desiatich rokoch nie je ovplyvnená.
Účinok mutácií PIK3CA na liečbu rakoviny prsníka
Mutácie PIK3CA súvisia s lepšou aj horšou odpoveďou na liečbu rakoviny prsníka v závislosti od stavu receptora a typu použitej liečby.
Pozitívne rakoviny prsníka HER2
Štúdia z roku 2014 zistila, že karcinómy prsníka pozitívne na HER2 s mutáciou PIK3CA (21,4% karcinómov v štúdii) dosiahli nižšiu pravdepodobnosť úplnej patologickej odpovede pri liečbe kombináciou neoadjuvantnej chemoterapie (chemoterapie podávanej pred chirurgickým zákrokom) plus HER2 cielených terapií Chemoterapia bola kombináciou taxánu, ako je Taxol (paklitaxel), a antracyklínu, ako je Adriamycín (doxorubicín).
To platilo dokonca aj u ľudí, ktorí boli liečení dvoma liečivami zameranými na HER2, a to Herceptin (trastuzumab) a Tykerb (lapatinib). To znamená, že prežitie bez chorôb a celkové prežitie boli podobné u pacientov s mutáciou aj bez nej.
Niekoľko ďalších štúdií našlo podobné výsledky, najmä u ľudí, ktorí mali nádory pozitívne na HER2 aj na estrogénové receptory.
Pozitívny karcinóm prsníka pozitívny na estrogénové receptory
Štúdia z roku 2019 zistila, že ľudia s metastatickým karcinómom prsníka ER +, ktorí mali nádory s mutáciou PIK3CA v doméne H1047R, boli citlivejší (lepšie reagovali) na liek Afinitor (everolimus). Afinitor je liek, ktorý je klasifikovaný ako inhibítor mTOR. .
Teraz je k dispozícii liečba špecificky zameraná na mutáciu.
Testovanie
Testovanie na mutáciu PIK3CA je možné vykonať buď na vzorke tkaniva (z biopsie) alebo na vzorke krvi (tekutá biopsia). Kvapalná biopsia je menej invazívna, ale ak je test negatívny, odporúča sa vyhľadať mutáciu tkanivovou biopsiou.
Spolu so schválením Piqray pre ľudí s metastatickým karcinómom prsníka (MBC) s mutáciami PIK3CA bol schválený sprievodný diagnostický test Therascreen. Okrem určenia toho, kto môže odpovedať na Piqray, môže testovanie pomôcť predpovedať prognózu s rakovinou prsníka v počiatočnom štádiu a predpovedať odpoveď na inú liečbu.
Piqray (Alpelisib) pre MBC s mutáciami PIK3CA
Až donedávna boli lieky hodnotené na liečbu metastatického karcinómu prsníka, ktorý bol zameraný na P13K. Toxicita týchto terapií (zameraných na všetky podjednotky enzýmu) bohužiaľ obmedzila prínos.
Liečivo Piqray (alpelisib) bolo prvým inhibítorom P13K schváleným pre rakovinu prsníka v roku 2019. Na rozdiel od predchádzajúcich liekov sa Piqray zameriava iba na podjednotku α (špecifický inhibítor P13Kα podjednotky), jedinú podjednotku, ktorá sa zvyčajne aktivuje.
V klinickej štúdii fázy 3 z roku 2019 (SOLAR-1) publikovanej v New England Journal of Medicine kombinácia Piqray a Faslodex (fulvestrant) takmer zdvojnásobila mieru prežitia bez progresie u ľudí s metastatickým karcinómom prsníka pozitívnych na mutácie PIK3CA z 5,7 mesiacov až 11,0 mesiacov.
Piqray je teraz schválený pre ženy po menopauze a mužov s metastatickým karcinómom prsníka pozitívnym na estrogénové receptory, u ktorých došlo k progresii endokrinnej (hormonálnej) liečby, ako je tamoxifén alebo inhibítor aromatázy. Medzi najčastejšie vedľajšie účinky patrí vysoká hladina cukru v krvi (hyperglykémia), vyrážky a hnačky.
Slovo od Verywell
Stanovenie mutácií prítomných v nádore prsníka, ktoré riadia rast, môže pomôcť predpovedať správanie týchto druhov rakoviny, potenciálnu reakciu na liečbu a to, či ľudia majú nárok na liek, o ktorom sa zistilo, že zlepšuje prežitie bez progresie u metastatického karcinómu prsníka. Aj keď pri liečbe rakoviny prsníka v počiatočnom štádiu došlo k mnohým pokrokom, je metastázujúca rakovina prsníka stále náročná na liečenie, pričom priemerná miera prežitia bola iba tri roky. Vidieť pokroky v liečbe pokročilého štádia rakoviny, ako je táto, je povzbudivé a potrebné, ak sa má zlepšiť miera prežitia.
