Mozaiková vakcína: Prelom HIV, na ktorý sme čakali?

Vedci sa už viac ako 35 rokov snažia vyvinúť vakcínu proti HIV, doposiaľ však v testovaní na ľuďoch zaznamenali iba štyri pokroky. Z nich iba jeden - prístup s duálnymi vakcínami testovaný v teste RV144 v Thajsku v roku 2006 - preukázal dokonca čiastočnú účinnosť.

Výzvy spojené s vývojom vakcín proti HIV sú dobre známe a zahŕňajú hlavne schopnosť vírusu vyhnúť sa imunitnej obrane tela. Schopnosť HIV rýchlo mutovať vyústila do obrovského množstva vírusových kmeňov, ktoré jednotlivé alebo dokonca duálne vakcíny ešte nedokázali neutralizovať.

Z tohto dôvodu nový model vakcíny - známy ako režim založený na mozaike - vzbudzuje medzi výskumníkmi nádeje po veľmi medializovaných neúspechoch pokusov AIDVAX v roku 2003, STEP v roku 2007 a HVTN505 v roku 2013.

Čo sú mozaikové vakcíny?

Tento nový prístup k preventívnej vakcíne sa líši od predchádzajúcich modelov v tom, že sa neobmedzuje iba na prevládajúce vírusové kmene.

Vakcína proti mozaike namiesto toho odoberá kúsky rôznych vírusov HIV a kombinuje ich, aby vyvolala širšiu imunitnú odpoveď.

Vedúci kandidát vyvinutý spoločnosťou Janssen Pharmaceuticals obsahuje tri imunitne stimulujúce proteíny (nazývané mozaikové antigény) vytvorené z génov mnohých rôznych kmeňov HIV. Antigény sú uložené v deaktivovanom studenom vírusu - známom ako adenovírus sérotypu 26 (Ad26) - a sú dodávané injekciou do svalu.

Pozitívne výsledky zo štúdií v počiatočnom štádiu viedli k rýchlemu schváleniu, čo je iba piata štúdia II. Fázy účinnosti za 35 rokov. Mozaiková vakcína Ad26 bude testovaná na 2 600 neinfikovaných ženách vo veku od 18 do 35 rokov v Južnej Afrike, ktoré sú známe ako HVTN705 alebo Imbokodo (slovo zulu pre „brúsny kameň“ populárne používané v piesňach rezistencie proti apartheidu). , Malawi, Mozambik, Zambia a Zimbabwe.

Dúfame, že kandidát na vakcínu proti mozaike zlepší 31-percentnú účinnosť štúdie RV144, ktorej výsledky sa považovali za nedostatočné na prevenciu HIV vo veľkom meradle.

Vedecký dôkaz

Vzrušenie okolo mozaikovej vakcíny Ad26 bolo z veľkej časti podnietené výskumom publikovaným vLancetv roku 2018, ktorá hodnotila účinky vakcíny u ľudí aj u opíc rhesus.

Štúdia na ľuďoch fázy I / II, známa ako skúška APPROACH, zahŕňala 393 neinfikovaných dospelých vo veku od 18 do 50 rokov z 12 kliník vo východnej Afrike, Južnej Afrike, Thajsku a Spojených štátoch. Každý účastník bol náhodne vybraný tak, aby dostal jednu zo siedmich kombinácií vakcín alebo placebo.

Počiatočná injekcia sa podala mesiac pred štúdiou a potom znova o 12, 24 a 48 týždňov. V niektorých prípadoch bola zahrnutá ďalšia vakcína, vrátane vakcíny gp140, ktorá je podobného prevedenia ako vakcína RV144.

Vyšetrovatelia PRÍSTUPU uviedli, že po 96 týždňoch bola mozaiková vakcína nielen dobre tolerovaná, ale vyvolala imunitnú odpoveď proti HIV bez ohľadu na použitú kombináciu vakcín. Najvýraznejšia odpoveď sa pozorovala u tých, ktorým sa podali vakcíny Ad26 aj gp140.

Ešte sľubnejšie boli výsledky pozorované v paralelnej opičej štúdii. Za týmto účelom bolo 72 opiciam rhesus injikovaných mozaiková vakcína Ad26 a boli šesťkrát vystavené SIV, opičej verzii HIV. Napriek vysoko rizikovej expozícii 67% očkovaných opíc dokázalo zostať bez výskytu SIV.

Doteraz boli výsledky pokusov u ľudí aj u opíc väčšinou pozitívne.

Výzvy a obmedzenia

Po úspechu štúdie APPROACH bude v štúdii HTVN705 / Imbokodo použitá mozaiková vakcína Ad26 aj vakcína gp140. Každý účastník dostane celkovo šesť očkovaní, úvodnú dávku pri registrácii, po ktorej nasleduje ďalšia dávka v treťom mesiaci a dvojitá dávka v šiestom a dvanástom mesiaci.

Každá žena bude rutinne sledovaná po dobu 24 až 36 mesiacov, pričom sa budú kontrolovať vedľajšie účinky liečby alebo sérokonverzia (infekcia) HIV. Výsledky sa očakávajú až v roku 2021.

Na základe toho, čo vieme, je nepravdepodobné, že duálne vakcíny budú úplne ochranné. Vzhľadom na veľkú rozmanitosť HIV je pravdepodobné, že niektoré varianty uniknú neutralizácii a vytvoria útočiská v bunkách a tkanivách tela známe ako rezervoáre.

Vedci dúfajú, že mozaikové antigény „naučia“ imunitný systém identifikovať a blokovať niektoré virulentnejšie vírusové kmene, aj keď mutujú. Ak sa ukáže, že pokus je dokonca mierne úspešný - pri prevencii HIV o viac ako 50 percent - môže byť dopad na novú mieru infekcie obrovský.

V roku 2017 bolo ročne infikovaných HIV okolo 1,8 milióna ľudí, čo je zhruba 50 000 nových infekcií denne. S touto chorobou žilo 36,7 milióna ľudí, z toho 21 miliónov dostávalo antiretrovírusovú liečbu.

Vďaka peňažným príspevkom na globálny úbytok HIV je vakcína - aj keď mierne účinná - považovaná za jedinú realistickú nádej na definitívne ukončenie pandémie. V tejto súvislosti sa považuje skúška HTVN705 / Imbokodo za rozhodujúcu.

Ďalšie pokusy s vakcínami

Aj keď sa veľká časť médií zameriava na súd s Imokodom, v súčasnosti prebiehajú ďalšie rovnako dôležité vyšetrovania. Niektoré sa zameriavajú na vývoj preventívnej vakcíny, zatiaľ čo iné majú byť terapeutické, čo znamená, že sú schopné pomôcť pri liečbe HIV, v ideálnom prípade, bez potreby liekov.

Okrem štúdie Imbokodo prebiehajú na ľuďoch aj dva koncepty preventívnych vakcín:

1. Protilátkou sprostredkovaná ochrana (AMP).
2. Vakcína známa ako ALVAC, ktorá sa predtým používala v štúdii RV144.

Protilátkami sprostredkovaná prevencia (AMP)

Protilátkou sprostredkovaná prevencia (AMP) je prístup, pomocou ktorého sa vedci zameriavajú na identifikáciu a replikáciu podskupiny prirodzene sa vyskytujúcich imunitných buniek, známych ako široko neutralizujúce protilátky (bNAb), ktoré sú schopné zabíjať širokú škálu podtypov HIV.

Najpokročilejšie z týchto vyšetrení zahŕňajú protilátku VRC01, o ktorej je známe, že pri štúdiách na skúmavkách zabíja viac ako 90 percent kmeňov HIV. Zatiaľ čo skoré vyšetrenia pasívnej imunizácie protilátok VRC01 nedosahovali dostatočné výsledky - poskytujú iba krátkodobú kontrolu infekcie - sú skúmané ďalšie potenciálne silnejšie bNAb, vrátane protilátky N6, ktorá je schopná neutralizovať 96 percent všetkých variantov.

V súčasnosti prebieha ďalšia štúdia o použití protilátok VRC01 ako prostriedku prevencie HIV, známa ako preexpozičná profylaxia HIV (PrEP), v 10 krajinách na troch kontinentoch.

Štúdia známa ako štúdia AMP bude zahŕňať dve samostatné štúdie fázy IIb - jednu s homosexuálnymi, bisexuálnymi a transrodovými mužmi v Brazílii, Peru a USA a druhú so ženami v subsaharskej Afrike. Výsledky sa očakávajú v roku 2020.

RV144 Sledovanie

Skúška RV144 napriek svojim nedostatkom odhalila niektoré kľúčové mechanizmy, pomocou ktorých sa vyvíjajú súčasné modely vakcín. Táto štúdia zahŕňala dve vakcíny:

1. Vakcína proti AIDSVAX, typ, ktorý sám o sebe v roku 2003 zlyhal.
2. Novšia vakcína s názvom ALVAC dodávaná so zdravotne postihnutým vírusom kiahní kiahní.

Duálne vakcíny spoločne poskytli prvý dôkaz významnej ochrany u nenakazených osôb. Je smutné, že štúdie RV144 a nasledujúce štúdie RV305 preukázali, že účinok bol krátkodobý, klesajúci z miery 60 percent o 12 mesiacov na 31 percent o 42 mesiacov.

Z tohto dôvodu sa ukázalo, že špecifické imunitné reakcie z vakcíny ALVAC sú také presvedčivé, že v súčasnosti v Južnej Afrike prebieha nová štúdia s názvom HVTN702 alebo Uhambo (Zulu pre „cestu“).

Cieľom štúdie je otestovať účinnosť vakcíny ALVAC pri prevencii HIV v kombinácii s posilňovačom vakcíny gp120. Štúdia fázy IIb / III, ktorá prebiehala od novembra 2016, zahŕňala 5 400 neinfikovaných mužov a žien. ALVAC bude dodaný v počiatočnej intramuskulárnej injekcii, po ktorej nasleduje zosilnenie o 12 mesiacov neskôr. Výsledky sa očakávajú v roku 2020.

Výskum liečby HIV

Okrem prevencie vedci pokračujú v skúmaní funkčných a sterilizačných liekov na HIV.

• Taký, pri ktorom liečba alebo pravdepodobne kombinácia liečebných postupov vírus skôr riadi, než eradikuje.

• Ten, ktorý úplne uvoľní a zabije všetky vírusové častice, stratégia ľudovo známa ako „kick-kill“.

Obe liečby využívajú podobný prístup, pretože zahŕňajú dva teoretické kroky:

1. Čistenie latentných nádrží, kde sa skrýva HIV.
2. 1. Použitie liečiva, vakcíny alebo imunoterapie na kontrolu alebo usmrtenie úplne exponovaného vírusu.

Aj keď sme dosiahli pokrok v určovaní, ktoré nástroje sú potrebné na dosiahnutie vyliečenia, samotné nástroje vo výskume zaostali. Napríklad sa ukázalo, že inhibítory HDAC používané na liečbu rakoviny sú účinné pri „vyháňaní“ HIV z jeho rezervoárov, ale doteraz boli schopné dosiahnuť iba čiastočné odstránenie.

Aby boli lieky účinné, bolo by potrebné zvýšiť dávky na toxické hladiny. Ale ani potom neexistuje záruka, že by sa uvoľnili všetky častice.

Podobne nám chýba roky od vývoja akéhokoľvek farmaceutického prostriedku, vakcíny alebo imuno-terapeutického činidla (alebo kombinácie látok) schopného plne neutralizovať HIV vo všetkých jeho formách.

V súčasnosti sa však skúmajú novšie kandidátske látky na inovatívne lieky, vrátane ABX464 (ktorá dosiahla 25 až 50 percent klírensu zásobníkov HIV v počiatočných pokusoch na ľuďoch) a vakcíny HIV Conserv (liek stimulujúci imunitu, ktorý poskytuje dôkazy o funkčnej schopnosti Kontrola HIV).