Napriek viac ako 35 rokom výskumu zatiaľ vedci nenašli liek na vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV): vírus, ktorý spôsobuje syndróm získanej imunodeficiencie (AIDS).
Antiretrovírusová terapia (ART) predstavuje zásadný prielom, ktorý pomáha potlačiť vírus, ale nejde o liečbu. A hoci sa vyskytlo niekoľko dobre medializovaných prípadov, pri ktorých sa o HIV hovorilo, že boli vyliečené - vrátane prípadu Timothyho Browna, alias berlínskeho pacienta -, stále musí existovať prístup, ktorý dokáže dôsledne a bezpečne eradikovať HIV na individuálnom základe. tým menej v globálnom meradle. Aj napriek tomu sa dosahuje pokrok.
TEK IMAGE / VEDECKÁ FOTOGRAFICKÁ KNIŽNICA / Getty Images
Výzvy
Existuje niekoľko dôvodov, prečo nájsť liek na HIV / AIDS bola taká dlhá cesta výzvou za výzvou. HIV je taký zložitý, mnohostranný, neustále sa meniaci vírus, ktorý sťažuje jeho držanie.
Niektoré zo súčasných všeobecných výziev, ktorým čelí výskum HIV, zahŕňajú:
- Oslovenie obyvateľstva najviac ohrozeného infekciou a prenosom HIV
- Zabezpečenie toho, aby sa výskum uskutočňoval s plne informovaným súhlasom účastníkov, čo znamená, že plne chápu riziká aj prínosy štúdie
- Vývoj bezpečných a efektívnych kandidátov na vakcíny proti HIV na testovanie prostredníctvom klinických štúdií s primátmi aj ľuďmi
- Lepšie pochopenie mechanizmov imunitnej odpovede u ľudí
- Zohľadnenie komorbidít HIV vo výskume, takže akákoľvek potenciálna liečba by prospela čo najväčšiemu počtu ľudí
- Zvýšené zameranie na štúdium remisie pozorované u zriedkavých pacientov, ktorí ukončili liečbu
- Presné vymedzenie toho, čo sa myslí pod pojmom „liečba“ HIV
- Zníženie stigmy, ktorá stále obklopuje HIV, s cieľom minimalizovať jej vplyv na účasť na výskume HIV
- Lepšie pochopenie toho, ako efektívne liečiť infekcie HIV a zvládať zlyhania liečby
Zníženie prenosu
Aj keď to nie je sám o sebe „liek“, stratégia „liečby ako prevencie“ (TasP) - zahŕňajúca každodenné užívanie liekov proti HIV - bola vysoko účinná pri znižovaní prenosu u tých, ktorí už sú HIV pozitívni.
V roku 2020 bolo navyše oznámené, že priemerná dĺžka života ľudí s HIV v Spojených štátoch je rovnaká ako priemerná dĺžka života tých, ktorí neboli nikdy infikovaní vírusom - hoci sa im zdravie páčilo oveľa menej rokov.
V ideálnom prípade bude ďalším krokom vývoj bezpečnej a účinnej vakcíny proti HIV, pokroku vo výskume však v súčasnosti stojí v ceste niekoľko výziev.
Genetická variabilita
Jednou z najvýznamnejších prekážok pri vytváraní vysoko účinnej vakcíny proti HIV je genetická rozmanitosť a variabilita samotného vírusu.
Výzva cyklu replikácie
Namiesto toho, aby sa vedci mohli sústrediť na jediný kmeň HIV, musia brať do úvahy fakt, že sa replikuje tak rýchlo, čo môže spôsobiť mutácie a nové kmene. Replikačný cyklus HIV trvá niečo viac ako 24 hodín.
A aj keď je proces replikácie rýchly, nie je to najpresnejšie - zakaždým produkuje veľa mutovaných kópií, ktoré sa potom spoja a vytvoria nové kmene, keď sa vírus prenáša medzi rôznymi ľuďmi.
Napríklad v HIV-1 (jeden kmeň HIV) existuje 13 odlišných podtypov a podtypov, ktoré sú geograficky spojené, s 15% až 20% variáciami v rámci podtypov a variáciami do 35% medzi podtypmi.
Nie je to len výzva pri príprave vakcíny, ale aj preto, že niektoré mutované kmene sú rezistentné na ART, čo znamená, že niektorí ľudia majú agresívnejšie mutácie vírusu.
Latentné nádrže
Okrem neustále sa vyvíjajúcich a mutujúcich kmeňov HIV je ďalšou výzvou pri vývoji vakcíny niečo, čo sa nazýva latentné rezervoáre. Vznikajú počas najskoršej fázy infekcie HIV a môžu účinne „skryť“ vírus pred imunitnou detekciou, ako aj účinkami ART.
To znamená, že ak sa liečba niekedy zastaví, môže sa latentne infikovaná bunka znovu aktivovať, čo spôsobí, že bunka začne znova produkovať HIV.
Aj keď ART dokáže potlačiť hladinu HIV, nedokáže vylúčiť latentné zásobníky HIV - čo znamená, že ART nedokáže vyliečiť infekciu HIV.
Imunitné vyčerpanie
Výzvou je aj imunitné vyčerpanie, ktoré prichádza s dlhodobou infekciou HIV. Jedná sa o postupnú stratu schopnosti imunitného systému rozpoznať vírus a spustiť príslušnú reakciu.
Akýkoľvek typ vakcíny proti HIV, liečby AIDS alebo inej liečby musí byť vyrobený s prihliadnutím na vyčerpanie imunity a hľadanie spôsobov, ako vyriešiť a vyrovnať znižujúce sa schopnosti imunitného systému človeka v priebehu času.
Skorý pokrok
Aj keď pokrok pri liečbe HIV bol pomalý, na tejto ceste stále pretrvávali iskričky nádeje, ktoré naznačujú, že vedci sa môžu blížiť k široko účinnej liečbe.
Berlínsky pacient
Azda najznámejším prípadom bol doteraz Timothy Brown, tiež známy ako „berlínsky pacient“, ktorý sa považuje za prvého človeka, ktorý bol „funkčne vyliečený“ z HIV.
Napriek svojmu priezvisku sa Brown narodil v Spojených štátoch, ale v roku 1995 mu počas štúdia v Nemecku diagnostikovali HIV. O desať rokov neskôr mu diagnostikovali akútnu myeloidnú leukémiu (AML) a vyžadoval transplantáciu kmeňových buniek, aby mal akúkoľvek šancu prežiť rakovinu.
Keď lekári zistili, že Brown sa zhoduje s 267 darcami (veľa ľudí nenájde ani jednu zhodu), rozhodli sa použiť osobu, ktorá mala mutáciu nazvanú CCR5-delta 32, o ktorej sa predpokladá, že dokáže vyvolať imunitu proti HIV.
Tri mesiace po transplantácii vo februári 2007 už HIV nebol v Brownovej krvi zistený. A hoci mal naďalej komplikácie s leukémiou - a vyžadoval ďalšie transplantácie kmeňových buniek - Brownova HIV infekcia sa nevrátila. Takto to platilo až do jeho smrti v roku 2020 z leukémie.
Lekári v Brighame a Ženskej nemocnici v Bostone sa v rokoch 2008 až 2012 pokúsili použiť podobnú techniku transplantácie kmeňových buniek u dvoch pacientov, hoci bez použitia darcov s mutáciou delta 32. Aj keď u pacientov sa spočiatku vyskytli nedetegovateľné hladiny HIV po dobu 10 a 13 mesiacov, obaja následne prešli vírusovým odrazom.
Londýnsky pacient
Bola zverejnená štúdia z roku 2019, ktorá poskytuje podrobnosti týkajúce sa druhej osoby - Adama Castilleja, tentoraz známeho ako „londýnsky pacient“ -, ktorý sa tiež zdá byť funkčne vyliečený z HIV.
Jeho situácia bola podobná situácii Browna v tom, že mal rakovinu, podstúpil chemoterapiu, aby mu vyhladil imunitný systém, a potom podstúpil transplantáciu kmeňových buniek pomocou darcovských buniek s genetickou mutáciou, ktorá vedie k imunite HIV.
Zatiaľ existujú klinické dôkazy o tom, že Castillejo je v remisii HIV-1 30 mesiacov bez zistiteľného vírusu schopného replikácie, aj keď nie je jasné, či bude pokračovať.
A hoci použitie transplantátu kmeňových buniek na vyvolanie imunity proti HIV mohlo byť pre Browna a Castilleja úspešné, nie je to nič, čo by sa v súčasnej podobe v bežnej klinickej praxi už čoskoro využilo.
Nielenže je tento viackrokový proces drahý, ale tiež zahŕňa príliš veľa potenciálnych rizík a škôd pre pacienta.
Pretože Brown aj Castillejo mali rakovinu a aj tak potrebovali transplantáciu kmeňových buniek, hľadanie darcu s mutáciou delta 32 malo zmysel. Nie je však reálnou možnosťou, aby niekto bez rakoviny podstúpil tento konkrétny liečebný postup.
Napriek praktickým obmedzeniam liečby tieto prípady ponúkli vedcom poznatky, ktoré významným spôsobom pokročili v liečbe HIV.
Génová terapia založená na kmeňových bunkách
Jedným typom liečby, ktorý ukazuje počiatočný potenciál, je génová terapia založená na kmeňových bunkách - prístup, ktorý je do veľkej miery založený na Brownovom prípade.
Jeho cieľom je rekonštitúcia osoby s imunitným systémom HIV transplantáciou geneticky upravených krvotvorných kmeňových buniek s anti-HIV génmi, ktoré sa môžu nielen samoobnovovať, ale môžu sa tiež množiť a diferencovať na zrelé imunitné bunky.
Určitý úspech bol zaznamenaný v počiatočnom výskume génovej terapie založenej na kmeňových bunkách.
Štúdia z roku 2018, ktorej sa zúčastnili opice makakov pigtail infikovaných vírusom HIV, zistila, že transplantácia kmeňových buniek upravených génmi dokázala významne znížiť veľkosť ich spiacich „vírusových rezervoárov“, ktoré by sa mohli znovu aktivovať a produkovať ďalšie kópie vírusu.
Odvtedy sa dosiahol ďalší pokrok u primátov. Podľa štúdie z roku 2021 vedci stanovili vzorec, ktorý by predpovedal ideálnu dávku kmeňových buniek potrebnú na vyliečenie HIV.
Stále treba pracovať
Aj keď tento prístup ukázal sľub u primátov, v žiadnom prípade sa nedá replikovať v globálnom meradle.
Teraz je cieľom replikovať účinky transplantátov kmeňových buniek Browna a Castilleja na iných ľudí, ale bez toxicity, keď je najskôr potrebné podstúpiť chemoterapiu.
Všeobecne neutralizujúce protilátky
Niektoré z najsľubnejších súčasných vakcínových modelov zahŕňajú široko neutralizujúce protilátky (bNAb) - vzácny typ protilátok, ktorý je schopný zacieliť na väčšinu variantov HIV.
BNAb boli prvýkrát objavené u niekoľkých elitných kontrolórov HIV - u ľudí, u ktorých sa zdá, že majú schopnosť potlačiť vírusovú replikáciu bez ART a nevykazujú žiadny progresiu ochorenia. Niektoré z týchto špecializovaných protilátok, ako napríklad VRC01, sú schopné neutralizovať viac ako 95% variantov HIV.
V súčasnosti sa výskumníci vakcín snažia stimulovať produkciu bNAb.
Štúdia z roku 2019, ktorej sa zúčastnili opice, ukazuje sľub. Po podaní jedinej dávky vakcíny proti HIV sa u šiestich z 12 opíc v teste vytvorili protilátky, ktoré významne oddialili infekciu a v dvoch prípadoch jej dokonca zabránili.
bNAbs sľuby
Tento prístup je stále v počiatočných štádiách pokusov na ľuďoch, hoci v marci 2020 bolo oznámené, že vedci mohli po prvýkrát navrhnúť vakcínu, ktorá indukuje ľudské bunky v tvorbe bNAb.
Toto je pozoruhodný vývoj po rokoch minulých štúdií, ktoré boli až do tohto bodu potlačené nedostatkom silnej alebo špecifickej reakcie bNAb.
Zvrat latencie
Kým nebudú vedci schopní „vyčistiť“ latentné rezervoáre HIV, je nepravdepodobné, že by nejaká vakcína alebo terapeutický prístup vírus úplne vyhubili.
Niektoré látky, vrátane inhibítorov HDAC používaných pri liečbe rakoviny, sa ukázali sľubne, ale zatiaľ neboli schopné dosiahnuť vysoké hladiny klírensu bez rizika toxicity. Okrem toho si vedci stále nie sú istí, aké rozsiahle sú tieto nádrže.
Stále však existuje nádej, že kombinácia látky reverzujúcej latenciu s vakcínou (alebo inými sterilizačnými látkami) môže uspieť pomocou liečebnej experimentálnej stratégie známej ako „kick-and-kill“ (alias „shock-and-kill“). ktoré je v súčasnosti predmetom vyšetrovania.
Stratégia nakopni a zabi
Jedná sa o dvojkrokový proces:
- Po prvé, lieky nazývané látky reverzujúce latenciu sa používajú na reaktiváciu latentného HIV skrývajúceho sa v imunitných bunkách (časť „kick“ alebo „shock“).
- Potom, keď sú imunitné bunky znovu aktivované, môže imunitný systém tela - alebo lieky proti HIV - zamerať a zabiť reaktivované bunky.
Bohužiaľ, činidlá reverzujúce latenciu samotné nie sú schopné zmenšiť veľkosť vírusových rezervoárov.
Ďalšia stratégia zvrátenia latencie môže zahŕňať inhibítory PD-1, ako je Keytruda (pembrolizumab), ktoré sa osvedčili pri odstraňovaní vírusových rezervoárov a potenciálne pri zvrátení imunitného vyčerpania.
PD-1 pôsobí ako imunitný kontrolný bod a je prednostne exprimovaný na povrchu perzistentne infikovaných buniek. Ale v tomto okamihu stále nie je jasné, či PD-1 hrá funkčnú úlohu pri latencii HIV a pretrvávaní rezervoára.
Slovo od Verywell
Zatiaľ čo sa dosahuje pokrok v dosahovaní liečby HIV, je príliš skoro povedať, kedy by mohlo dôjsť k prielomu.
Vedci, našťastie, dosiahli veľký pokrok v prevencii HIV - najmä prostredníctvom preexpozičnej profylaxie (alebo PrEP). Myšlienkou projektu PrEP je poskytnúť ľuďom s vysokým rizikom HIV, ktorí nie sú infikovaní, príležitosť zabrániť tomu, aby sa tak stalo, a to užitím tabletky raz denne. Pri správnom a dôslednom používaní PrEP znižuje riziko prenosu HIV na sex asi o 99% a injekčné užívanie drog o 74%.
Ale kým sa nenájde liečba, najlepším výsledkom pre ľudí s HIV je antiretrovírusová terapia, ktorá môže znížiť riziko chorôb spojených s HIV a predĺžiť priemernú dĺžku života - pre ľudí v USA - na podobnú dĺžku ako pre tých, ktorí mať HIV.
.jpg)
.jpg)
-interactions.jpg)
