Rodiny náchylné na rakovinu: Li-Fraumeniho syndróm

Li-Fraumeniho syndróm alebo LFS je genetický stav, ktorý predisponuje jednotlivcov k rôznym typom rakoviny. U ľudí s LFS sa tieto druhy rakoviny vyskytujú často skôr ako v bežnej populácii. Môže tiež existovať väčšie riziko druhého alebo následného karcinómu v LFS.

Syndróm bol prvýkrát rozpoznaný v niekoľkých rodinách, u ktorých sa v ranom veku vyvinula široká škála rôznych druhov rakoviny, najmä sarkómov. Okrem toho sa zdá, že u členov rodiny sa v priebehu života vyvinie viac nových a rôznych druhov rakoviny. Frederick Li a Joseph Fraumeni mladší boli lekári, ktorí tieto nálezy prvýkrát hlásili v roku 1969, a tak dostal meno LFS.

Prečo vyššie riziko rakoviny?

Ľudia s Li-Fraumeniho syndrómom majú vyššie riziko rakoviny, pretože zdedili takzvanú zárodočnú mutáciu dôležitého génu tzv.TP53.

Mutácia zárodočnej línie je genetická zmena, ktorá nastala v zárodočnej línii rodičov postihnutého jedinca - to znamená, že mutácia sa pôvodne vyskytuje v bunkách vaječníkov alebo semenníkov, z ktorých vychádza vajíčko a spermie. Mutácie v týchto bunkách sú jediné druhy mutácií, ktoré je možné preniesť priamo na potomka v čase počatia, keď sa vajíčko a spermie stretnú, aby vytvorili zygotu. Zárodočné mutácie teda ovplyvnia každú bunku v tele nového potomka; na rozdiel od toho, somatické mutácie sa u jedinca niekedy rozvinúpopočatie alebo oveľa, oveľa neskôr a ovplyvňujú premenlivý počet buniek v tele.

Kľúčové zárodočné mutácie v rodinách s LFS sú tie, ktoré ovplyvňujú funkciuTP53gen. Vo svete výskumu rakovinyTP53 gén je taký kritický, že sa mu hovorilo „strážca genómu“.

TP53 je tumor-supresorový gén - to znamená, že je to gén, ktorý chráni bunku pred jedným krokom na ceste k rakovine. Keď tento gén mutuje tak, že nepracuje tak, ako by mal, alebo tak, že je jeho funkcia výrazne znížená, môže bunka prerásť do rakoviny, často v kombinácii s inými genetickými zmenami. Testovanie naTP53 zárodočné mutácie sa prvýkrát vyvinuli v roku 1990, keď sa potvrdila súvislosť medzi p53 a LFS. Odvtedy bolo v celom svete takmer 250 mutáciíTP53 gén.

Mutácia v inom géne, hCHK2, bola tiež spojená s LFS; jeho význam je však nejasný. Gén hCHK2 je tumor-supresorový gén, ktorý sa aktivuje v reakcii na poškodenie DNA. Túto mutáciu nesie iba malý počet rodín a postihnuté osoby majú podobný rozsah malignít ako tie s mutáciami TP53.

Aké vysoké je riziko?

Odhaduje sa, že celkovo má osoba s LFS 50% pravdepodobnosť vzniku rakoviny do 40 rokov a až 90% pravdepodobnosť do 60 rokov. Ak máte LFS, vaše individuálne riziko čiastočne závisí podľa toho, či ste muž alebo žena, pričom ženy majú vo všeobecnosti vyššie riziko ako muži.

Ak sa pozriete na celoživotné riziko rakoviny u mužov a žien s LFS vo veku 50 rokov, riziko vzniku rakoviny sa rozpadne nasledovne: 93% u žien a 68% u mužov. Ak sa u nich vyskytne rakovina, majú sklon k rakovine aj ženy v skoršom veku: v priemere 29 rokov oproti 40 rokom u mužov.

Podľa štúdie Mai a kolegov je vyššie riziko u žien hlavne kvôli rakovine prsníka so skorým nástupom. Títo vedci tiež zistili, že u žien, ktoré mali pozitívny test naTP53mutácií bola rakovina prsníka zďaleka najbežnejšou malignitou. Kumulatívna incidencia rakoviny prsníka bola okolo 85% do veku 60 rokov. V tej istej štúdii sa riziko rakoviny prsníka významne zvýšilo počas 20. rokov ženy, čo potvrdzuje, že skríning rakoviny prsníka začínajúci vo veku 20 rokov je dobrou praxou u žien s LFS.

Táto úroveň rizika preTP53mutácie je porovnateľné s mutáciami pozorovanými u žien so zárodočnými mutáciami v BRCA1 a BRCA2 - gény, ktoré sa dostali do popredia s mediálnymi správami o genetickom testovaní mutácií BRCA1 / 2 a preventívnych mastektómiách (celebrity ako Angelina Jolie).

Čo sú hlavné druhy rakoviny?

U každého jedinca sa môže kedykoľvek vyvinúť akákoľvek rakovina. Je však známe, že ľudia s LFS majú včasné diagnózy rakoviny a vysoké celoživotné riziko niekoľkých „základných“ druhov rakoviny, vrátane nasledujúcich:

• Osteosarkóm - najbežnejší typ rakoviny, ktorá začína v kostiach
• Sarkómy mäkkých tkanív - druh rakoviny, ktorá sa vyvíja z určitých tkanív, ako sú tuk, svaly, nervy, vláknité tkanivá, krvné cievy alebo hlboké kožné tkanivá.
• Rakovina prsníka s včasným nástupom
• Mozgové nádory
• Leukémia - rakovina krvotvorných buniek
• Karcinóm nadobličiek - rakovina kôry nadobličiek, ktorá je vonkajšou vrstvou nadobličiek (nadobličky ležia na obličkách a hrajú dôležitú úlohu pri rôznych hormonálnych funkciách).

V štúdii uskutočnenej Kleihuesom z roku 1997 bol najčastejšie identifikovaným sarkómom v LFS osteosarkóm, čo zodpovedá 12,6% prípadov, po ktorých nasledovali nádory na mozgu (12%) a sarkómy mäkkých tkanív (11,6%). Zo sarkómov mäkkých tkanív boli najčastejšie identifikované rabdomyosarkómy. Medzi ďalšie uvádzané menej časté sarkómy patria fibrosarkómy (ktoré sa už nepovažujú za skutočnú entitu), atypické fibroxantómy, leiomyosarkómy, orbitálne liposarkómy, sarkómy vretenových buniek a nediferencované pleomorfné sarkómy. Hematologické neoplazmy alebo rakoviny krvi (ako je akútna lymfoblastická leukémia a Hodgkinov lymfóm) sa vyskytovali s frekvenciou 4,2%, respektíve 3,6% u adrenokortikálnych karcinómov.

Pretože bolo identifikovaných viac rodín s genetickými mutáciami typickými pre LFS, bolo zapletených oveľa viac druhov rakoviny.

Spektrum rakoviny LFS sa rozšírilo o melanómy, pľúca, gastrointestinálny trakt, štítnu žľazu, vaječníky a ďalšie druhy rakoviny.

Na základe tradičných hodnotení sa zdá, že riziko vzniku sarkómu mäkkých tkanív a rakoviny mozgu je najväčšie v detstve, zatiaľ čo riziko osteosarkómu môže byť najvyššie v dospievaní a riziko rakoviny prsníka u žien sa významne zvyšuje okolo 20. roku života a pokračuje do starších rokov. dospelosť. Tieto štatistiky sa však môžu meniť, pretože sa vyvíjajú postupy testovania génov pre predispozíciu na rakovinu.

Ako je definovaný Li-Fraumeniho syndróm?

Pre tento syndróm existujú rôzne kritériá a definície. Niektoré sú inkluzívnejšie ako iné. Klasická LFS je najstriktívnejšou definíciou, pretože vyžaduje diagnostiku sarkómu pred dosiahnutím veku 45 rokov, zatiaľ čo ďalšie definície, ako napríklad Chompretove kritériá, sa pokúšajú zahrnúť vývoj vedeckých poznatkov o typoch a vekoch nádorov pri diagnostike.

Klasické kritériá LFS:

• Máte diagnostikovaný sarkóm (rakovinový typ, ktorý zahŕňa bunky svalového / kostrového / kĺbového / tukového pôvodu) pred dosiahnutím veku 45 rokov a
• Majte príbuzného prvého stupňa (rodiča, súrodenca alebo dieťa) s rakovinou diagnostikovanou pred dosiahnutím veku 45 rokov a viac
• Majte iného príbuzného prvého alebo druhého stupňa (vrátane tiet, strýkov a ďalších) s diagnostikovanou rakovinou pred dosiahnutím veku 45 rokov alebo sarkómom diagnostikovaným v akomkoľvek veku.

Kritériá podobné Li-Fraumeni (LFL):

• Kritériá LFL vrhajú širšiu sieť na zahrnutie ďalších typov rakoviny a zahŕňajú niektorých príbuzných diagnostikovaných po 45. roku života a používajú sa dve rôzne definície:
• Definícia brezy: Máte diagnostikovanú detskú rakovinu alebo sarkóm, nádor na mozgu alebo adrenokortikálny karcinóm diagnostikovaný pred dosiahnutím veku 45 rokov a máte príbuzného prvého alebo druhého stupňa s typickou rakovinou Li-Fraumeni (sarkóm, rakovina prsníka, nádor na mozgu, adrenokortikálny karcinóm alebo leukémia) v akomkoľvek veku a majú príbuzného prvého alebo druhého stupňa s akoukoľvek rakovinou pred dosiahnutím veku 60 rokov.
• Definícia úhorov: Máte dvoch príbuzných prvého alebo druhého stupňa s malignitami spojenými s Li-Fraumeni (sarkóm, rakovina prsníka, nádor na mozgu, leukémia, adrenokortikálny nádor, melanóm, rakovina prostaty, rakovina pankreasu) v každom veku.

Kritériá Chompret:

• Máte nádor patriaci do spektra nádorov Li-Fraumeni (sarkóm mäkkých tkanív, osteosarkóm, premenopauzálny karcinóm prsníka, nádor na mozgu, adrenokortikálny karcinóm, leukémia alebo bronchoalveolárny karcinóm pľúc) pred dosiahnutím veku 46 rokov a máte najmenej jeden prvý alebo druhý - relatívny príbuzný s nádorom Li-Fraumeni (okrem rakoviny prsníka, ak máte rakovinu prsníka) pred 56 rokmi alebo s viacerými nádormi alebo
• Máte viac nádorov (okrem viacerých nádorov prsníka), z ktorých dva patria do spektra nádorov Li-Fraumeni a prvý z nich sa vyskytol pred dosiahnutím veku 46 rokov alebo
• Máte diagnostikovaný adrenokortikálny karcinóm alebo nádor choroidného plexu bez ohľadu na rodinnú anamnézu.

Podľa preskúmania LFS Schneiderom a kolegami má najmenej 70% klinicky diagnostikovaných jedincov (to znamená pomocou definícií, ako sú tie uvedené vyššie) identifikovateľnú škodlivú zárodočnú mutáciu vTP53tumor-supresorový gén.

Liečba rakoviny

Ak sa u jedinca s LFS vyvinie rakovina, odporúča sa bežná liečba rakoviny, s výnimkou rakoviny prsníka, pri ktorej sa odporúča skôr mastektómia ako lumpektómia, aby sa znížilo riziko druhého karcinómu prsníka a zabránilo sa radiačnej terapii.

Pacientom s LFS sa odporúča vyhnúť sa radiačnej terapii, kedykoľvek je to možné, aby sa znížilo riziko sekundárnych malignit vyvolaných žiarením. Ak sa však ožarovanie považuje za medicínsky potrebné na zlepšenie šance na prežitie z daného malignity, môže sa použiť podľa uváženia ošetrujúceho lekára a pacienta.

Skríning a sledovanie

Stále viac pribúda výziev, aby odborníci dosiahli konsenzus o tom, ako by sa malo robiť skríning a starostlivosť o rodiny s FLS. Zatiaľ čo sa veda rýchlo rozvíja, bohužiaľ, zatiaľ neexistuje konsenzus vo všetkých oblastiach.

Frekvencia škodlivýchTP53 mutácie v bežnej populácii nie sú známe a skutočná frekvencia FLS nie je známa. Odhady sa pohybujú medzi 1 z 5 000 a 1 z 20 000. Ako podstupuje viac rodínTP53skutočná prevalencia LFS môže byť jasnejšia.

Riešenie rizika rakoviny prsníka

V Spojených štátoch odporúčajú usmernenia NCCN (National Comprehensive Cancer Network) ročné MRI prsníka u pacientov s FLS vo veku 20 - 29 rokov a ročné MRI a mamografiu od 30 do 75 rokov. V Austrálii národné smernice odporúčajú, aby sa ponúkala bilaterálna mastektómia; v opačnom prípade sa odporúča ročná magnetická rezonancia prsníka od 20 do 50 rokov. Schon a kolegovia odporúčajú, aby sa u žien bez rakoviny s mutáciou v mozgu zvážila možnosť dvojstrannej mastektómie alebo skríningu prsníkov znižujúcich riziko.TP53 gen.

Odporúčania NCCN

Na základe zistenia, že riziko rakoviny prsníka sa po druhom desaťročí významne zvyšuje, sa v odporúčaniach uvádza, že s bilaterálnou mastektómiou je potrebné uvažovať od 20. roku života. Ročné riziko rakoviny prsníka vrcholí okolo 40–45 rokov a potom klesá, takže bilaterálna mastektómia je menej pravdepodobné, že z toho budú mať prospech ženy staršie ako 60 rokov.

• Povedomie o poprsí od 18 rokov, pravidelné a dôsledné samovyšetrovanie prsníkov.
• Klinické vyšetrenie prsníkov každých 6–12 mesiacov, počnúc 20. rokom života
• Vek 20–29 rokov, každoročné skríningové vyšetrenie MRI prsníka s kontrastom
• Vek 30–75 rokov, každoročné skríningové vyšetrenie MRI prsníka s kontrastom a mamografické vyšetrenie s ohľadom na tomosyntézu
• Vek> 75 rokov, manažment by sa mal posudzovať individuálne.
• Pre ženy s aTP53mutácie, ktorí sú liečení na rakovinu prsníka a ktorí neboli na bilaterálnej mastektómii, je potrebné pokračovať v skríningu s ročnou MRI prsníka a mamografom, ako je opísané vyššie.
• Keď sa bude diskutovať o možnosti mastektómie znižujúcej riziko, mali by existovať rady týkajúce sa stupňa ochrany, stupňa vekovo špecifického rizika rakoviny, možností rekonštrukcie a konkurenčných rizík iných druhov rakoviny. Do týchto diskusií by mali byť zahrnuté psychosociálne, sociálne a kvalitatívne aspekty podstúpenia mastektómie znižujúcej riziko.

Riešenie ďalších rizík rakoviny

Odporúčania NCCN

• Komplexné fyzikálne vyšetrenie vrátane neurologického vyšetrenia s vysokým indexom podozrenia na zriedkavé druhy rakoviny a druhé malignity u tých, ktorí prežili rakovinu, každých 6–12 mesiacov.
• Kolonoskopia a horná endoskopia každé 2–5 roky počnúc vekom 25 rokov alebo 5 rokov pred najskoršou známou rakovinou hrubého čreva v rodine (podľa toho, čo nastane skôr).
• Ročné dermatologické vyšetrenie začínajúce na 18 rokov.
• Ročná celotelová MRI
• Každoročné MRI mozgu sa môžu vykonávať ako súčasť celotelového MRI alebo ako samostatná skúška.

Ďalšie formy detekčnej kontroly a sledovania

Uskutočnila sa pilotná štúdia pozitrónovej emisnej tomografie (FDG-PET) / CT snímkovania u dospelých s LFS, ktorá detegovala nádory u troch z 15 osôb. Tieto PET-CT skeny, aj keď sú skvelé na nájdenie určitých nádorov, tiež zvyšujú radiačnú záťaž zakaždým, keď sa robia, takže táto metóda skenovania bola zastavená a presunula sa na celotelové MRI pre dospelých sTP53škodlivé varianty.

Niekoľko výskumných skupín začalo používať intenzívny skríningový program, ktorý zahŕňa rýchle celotelové MRI, mozgové MR, brušné ultrazvukové vyšetrenie a laboratórne testy funkcie nadobličiek. Tento druh programu dohľadu môže zlepšiť prežitie ľudí s LFS detekciou nádorov skôr, ako sa vyskytnú akékoľvek príznaky, je však potrebných viac štúdií, ktoré by preukázali, že tento druh režimu funguje u dospelých a detí s LFS.

Jedinci s LFS sa pýtali na ich postoje k sledovaniu rakoviny a zdá sa, že väčšina verí v hodnotu sledovania na detekciu nádorov v ranom štádiu. Hlásili tiež pocit kontroly a bezpečnosti spojený s účasťou na pravidelnom programe dohľadu.

Testovanie detí na mutácie TP53

Je možné testovať deti a dospievajúcich na charakteristické mutácie LFS, boli však položené otázky týkajúce sa potenciálnych rizík, výhod a obmedzení, pokiaľ tak urobíme, vrátane nedostatku osvedčených stratégií dohľadu alebo prevencie a obáv zo stigmatizácie a diskriminácie.

Odporúča sa testovať jednotlivcov mladších ako 18 rokovTP53 patogénne varianty sa musia robiť v rámci programu, ktorý poskytuje informácie a poradenstvo pred testom aj po ňom.