Adrenoleukodystrofia (ALD) je dedičná degeneratívna porucha, pri ktorej sa membrána okolo nervových buniek nazývaná myelín začína rozpadávať. Ako choroba postupuje, ALD môže spôsobiť celý rad neurologických symptómov, vrátane hyperaktivity, záchvatov, straty motorických schopností, problémov s rečou a sluchom, slepoty a prípadne demencie bez odpovede. Do povedomia sveta sa dostal vďaka filmu z roku 1992Lorenzov olej, ALD sa niekedy nazýva aj Lorenzova olejová choroba.
ALD je extrémne zriedkavá genetická porucha, ktorá postihuje jedného z každých 20 000 až 50 000 jedincov na celom svete a väčšinou mužov. Dá sa definitívne diagnostikovať genetickým testom schopným zistiť mutáciu známu ako ABCD1 na chromozóme X. Rovnaký test sa môže použiť pri prenatálnom, novorodeneckom a prekoncepčnom vyšetrení.
Zatiaľ čo nástup príznakov sa môže pohybovať od raného detstva do neskorších dospelých rokov, mladší chlapci sú najviac postihnutí smrťou, ktorá sa zvyčajne vyskytuje kdekoľvek od jedného do 10 rokov po prvom objavení sa príznakov.
PASIEKA / Getty ImagesDedičské vzory
Príznaky ALD sa môžu líšiť podľa pohlavia a životnej etapy, keď sa objavia prvýkrát. ALD je X-viazaná recesívna porucha, čo znamená, že genetická mutácia sa nachádza na X chromozóme, jednom z dvoch, ktoré určujú pohlavie človeka. Ženy majú dva chromozómy X (XX) a muži majú jeden chromozóm X a jeden Y (XY).
Všeobecne možno povedať, že muži sú najviac postihnutí recesívnou poruchou viazanou na X, zatiaľ čo ženy sú všeobecne nositeľmi mutácie. Existuje niekoľko dôvodov:
- Ak má pár chlapca, matka prispeje chromozómom X mutáciou ABCD1, zatiaľ čo otec chromozómom Y. Pretože väčšina matiek bude mať jeden postihnutý chromozóm X a jeden normálny chromozóm X, chlapec bude mať 50/50 šancu zdediť ALD.
- Ak má pár dievča, je veľmi zriedkavé, že matka aj otec prispejú mutáciou ABCD1. Vo väčšine prípadov bude mať dievča jeden normálny chromozóm X. V tomto prípade sa ochorenie môže vyvinúť, ale bude oveľa miernejšie, pretože normálny chromozóm X bude dominovať nad chromozómom X s recesívnou mutáciou ABCD1.
Príčiny
Mutácia génu ABCD1 spôsobuje vyčerpanie proteínu, ktorý telo potrebuje na odbúravanie tukových molekúl známych ako mastné kyseliny s veľmi dlhým reťazcom (VLCFA). Zdá sa, že výsledná akumulácia VLCFA má zápalový účinok a postupne ničí myelínový obal buniek, ktoré tvoria bielu hmotu mozgu. Tiež priamo zhoršuje funkciu nadobličiek a semenníkov, ktoré produkujú hormóny.
Prečo sú ovplyvnené tieto bunky a nie iné, stále nie je jasné, pretože koncentrácia VLCFA bude rovnaká v celom tele. Navyše vysoké koncentrácie VLCFA v krvi nemusia nevyhnutne zodpovedať príznakom ALD. V skutočnosti budú mať niektorí ľudia s vysokou koncentráciou miernejšie príznaky, zatiaľ čo ženy majú niekedy v krvi úplne normálne hodnoty VLCFA.
Všeobecne však platí, že 99 percent mužov s mutáciou ABCD1 bude mať abnormálne koncentrácie VLCFA.
Príznaky
Aj keď dieťa zdedí mutáciu ABCD1, príznaky, ktoré sa u neho môžu vyskytnúť, sa môžu dramaticky líšiť. Nakoniec môže existovať veľa rôznych variácií mutácie (genotypov), z ktorých každá zodpovedá inej expresii choroby (fenotypu).
Aj keď vedci zatiaľ úplne nerozumejú týmto variáciám, boli schopní popísať fenotypy založené na spoločných vlastnostiach mužov a žien, konkrétne na veku a typickom priebehu choroby.
Muži ALD fenotypy
Asi 35 percent prípadov ALD sa vyvinie pred 11. rokom života. Zatiaľ čo muži vo veku od 21 do 37 rokov predstavujú ešte väčšiu skupinu (46 percent), prejavy ochorenia budú často menej závažné a v niektorých prípadoch už nikdy nemôžu pokročiť ďalej ako určité štádium.
Štyri najbežnejšie mužské fenotypy možno všeobecne opísať nasledovne:
- Detská cerebrálna ALD sa vyskytuje vo veku od 4 do 8 rokov a je spojená s poklesom neurologických funkcií vrátane poruchy pozornosti, emočnej nestability, hyperaktivity a rušivého správania a vedie k záchvatom, spasticite, inkontinencii, strate motoriky, slepote a prípadná nereagujúca demencia.
- Adolescentná ALD sa vyskytuje medzi 11 a 21 rokmi s rovnakými príznakmi ako detská cerebrálna ALD, aj keď sa vyvíja pomalšie.
- Adrenomyeloneuropatia (AMN) sa vyskytuje medzi 21. a 37. rokom a je charakterizovaná progresívnou bolesťou nervov (neuropatia), zhoršením motorických a senzorických funkcií a sexuálnou dysfunkciou. Asi 40 percent postúpi do mozgovej ALD.
- ALD pre dospelých je typ, ktorý má všetky charakteristické znaky cerebrálnej ALD, ale bez predchádzajúcich príznakov AMN.
Mnoho chlapcov s ALD mladších ako 8 rokov nebude mať mozgovú formu ochorenia, ale vyvinie sa u nich Addisonova choroba, porucha, pri ktorej nadobličky neprodukujú dostatok hormónov na to, aby telo fungovalo normálne. Príznaky, tiež známe ako adrenálna nedostatočnosť, majú tendenciu byť nešpecifické a zahŕňajú únavu, nevoľnosť, stmavnutie kože a závraty pri státí.
Existuje niekoľko jedincov s mutáciou ABCD1, u ktorých sa vôbec nevyvinú žiadne príznaky ALD. Je ťažké povedať, koľko z nich je uvedených, že ALD sa diagnostikuje zvyčajne iba vtedy, ak sa objavia príznaky. Iba vtedy, ak sa vykonáva skríning novorodencov, je možné dieťa identifikovať a sledovať ho (viac o testovaní nižšie).
Ženské príznaky ALD
Príznaky ALD u žien majú tendenciu sa vyvíjať až v dospelosti a budú podstatne miernejšie ako u mužov. V skutočnosti bude väčšina žien do 30 rokov úplne bez príznakov. Jedinou výnimkou je Addisonova choroba, ktorá môže udrieť v každom veku, ale postihuje iba asi 1 percento žien s ALD.
Spravidla sa najskôr po 40 rokoch objavia charakteristické príznaky, ktoré sú zhruba klasifikované podľa nasledujúcich fenotypov:
- Mierna myelopatia postihne 55 percent žien s ALD, čo spôsobí abnormálne a niekedy nepríjemné pocity v nohách, ako aj prehnané reflexy.
- Stredne ťažká až ťažká myelopatia, ktorá postihuje 15 percent žien, je charakterizovaná príznakmi mužskej AMN, aj keď miernymi.
- Mozgová ALD postihuje iba asi 2 percentá žien s ALD.
Diagnóza
ALD môže byť ťažké spozorovať, pretože choroba má toľko variácií a často sa zamieňa s inými bežnejšími poruchami, najmä v počiatočných štádiách. Patria sem poruchy pozornosti a hyperaktivity (ADHD) a roztrúsená skleróza (MS), ďalšie ochorenie spôsobené nervovou demyelinizáciou.
Ak existuje podozrenie na ALD, prvým krokom by bolo meranie koncentrácie VLCFA vo vzorke krvi. To sa vykonáva testom známym ako plynová chromatografia-hmotnostná spektrometria, ktorý dokáže detekovať a merať špecifické zlúčeniny na základe ich vlastností absorbujúcich svetlo. Ak sú hodnoty VLCFA vysoké, vykoná sa genetické testovanie na potvrdenie prítomnosti mutácie ABDC1.
Ak sa zistia mozgové príznaky, je možné objednať zobrazovací test známy ako magnetická rezonancia (MRI). MRI, ktoré na vizualizáciu orgánov využíva magnetické polia a rádiové vlny, je schopné merať nepatrné zmeny v bielej hmote mozgu. Zmeny, ak existujú, je možné merať systémom známym ako Loesovo skóre, ktoré hodnotí závažnosť mozgových abnormalít na stupnici od 0 do 34. Akékoľvek skóre nad 14 sa považuje za závažné.
ALD Screening
Genetické testovanie sa môže použiť aj na skríning mutácií ABCD1 u tehotných žien a novorodencov. ALD bol v roku 2016 pridaný do Federálneho zoznamu genetických chorôb odporúčaných pre štátne skríningové testy novorodencov (RUSP).
Výzvou skríningu samozrejme je, že prítomnosť mutácie ABCD1 nemôže predvídať, aké závažné môžu byť príznaky, ak nejaké existujú. Na druhej strane to môže pomôcť zaistiť okamžité podanie liečby, ak sa objavia príznaky.
Genetický test sa môže použiť aj na predkoncepčné vyšetrenie. V takom prípade, ak má žena pozitívny test na mutáciu ABCD1, čo znamená, že jeden z jej chromozómov X nesie mutáciu ABCD1, bude mať pár 50-percentnú pravdepodobnosť, že bude mať dieťa nejakú formu ALD. Ak bude mať matka pozitívny test, môže byť testovaný aj otec, ale je veľmi nepravdepodobné, že by aj on niesol mutáciu ABCD1, pokiaľ nemá ALD a nebol diagnostikovaný.
Liečba
Včasná identifikácia mutácie ABCD1 je nevyhnutná na zabezpečenie účinnej liečby ALD. Z liečebných postupov, ktoré sa v súčasnosti používajú, je iba transplantácia krvných kmeňových buniek (známa tiež ako transplantácia krvotvorných kmeňových buniek) schopná zastaviť stratu myelínu centrálne pri vývoji cerebrálnej ALD.
Medzitým sa môže na liečbu Addisonovej choroby použiť hormonálna substitučná liečba. Lorenzov olej, dietetický zásah, zostáva veľmi kontroverznou liečbou, ktorá len málo klinicky podporuje jeho použitie.
Transplantácia kmeňových buniek
Transplantácia krvotvorných kmeňových buniek (HSCT) je zložitý proces, pri ktorom by dieťa s ALD bolo najskôr vystavené vysokodávkovej chemoterapii a prípadne ožarovaniu, ktoré by oslabilo imunitný systém, aby neodmietlo darované kmeňové bunky. Potom by sa kmeňové bunky zhodného darcu odobrali buď z kostnej drene alebo cirkulujúcej krvi a transfundovali sa príjemcovi.
Keď kostná dreň začne tieto bunky „adoptovať“, začne produkovať proteíny schopné rozkladať nahromadené VLCFA, zvyčajne v priebehu niekoľkých mesiacov alebo dokonca týždňov.
Aj keď sa ukázalo, že HSCT predlžuje životnosť a zabraňuje devastačnejším aspektom ALD, účinnosť liečby sa môže líšiť. Samotný proces je navyše taký náročný, že niektoré deti zbavené imunitnej obrany zomrú na infekciu skôr, ako bude možné dosiahnuť výhody liečby. Z tohto dôvodu sa HSCT vykonáva iba vtedy, ak sa objavia príznaky mozgovej ALD, najmä u chlapcov alebo mužov.
Prvá úspešná transplantácia sa uskutočnila v roku 1990 a odvtedy existuje ešte veľa ďalších. Chlapci reagujú lepšie ako dospelí a zvyčajne vykazujú výrazné zlepšenie skóre Loes (hodnotenie závažnosti abnormalít v mozgu zistené pomocou MRI). Aj keď transplantácia nevyhnutne nezlepšuje všetky príznaky, zdá sa, že zabráni ďalšiemu zhoršeniu neurologických alebo psychiatrických funkcií, tvrdí výskum University of Minnesota.
Jedna vec, ktorú HSCT neobnovuje, je adrenálna nedostatočnosť.
Pri vykonávaní u mužov sa zdá, že HSCT skôr zastavuje, než aby zvrátila príznaky ALD. Zatiaľ čo duševné funkcie sú zvyčajne stabilizované, motorické funkcie majú tendenciu sa napriek liečbe zhoršovať. Podľa štúdie z parížskej nemocnice Necker-Enfants Malades je navyše riziko úmrtia súvisiaceho s transplantáciou vysoké. Zo 14 dospelých mužov zahrnutých do výskumu, šesť zomrelo na priamy následok potransplantačnej infekcie.
Hormonálna substitučná terapia
Pretože nedostatočnosť nadobličiek, alias Addisonova choroba, sa nedá zvrátiť transplantáciou kmeňových buniek, je potrebná hormonálna substitučná liečba (HRT), ktorá nahradí hormóny neprodukované nadobličkami.
V závislosti od závažnosti príznakov to môže zahŕňať:
- Perorálne kortikosteroidy ako prednizón alebo Cortef (hydrokortizón) sa užívajú jeden až trikrát denne
- Perorálny florinef (fludrokortizón acetát) užívaný raz alebo dvakrát denne
Injekcie kortikosteroidov sa môžu podať, ak neznášate perorálnu verziu. Medzi vedľajšie účinky HRT patria:
- Nevoľnosť
- Bolesti hlavy
- Nespavosť
- Zmeny nálady
- Pomalé hojenie rán
- Ľahké otlaky
- Svalová slabosť
- Menštruačné zmeny
- Kŕče
- Vysoký krvný tlak
- Osteoporóza
- Glaukóm
Lorenzov olej
Lorenzov olej bol liečbou, ktorú vyvinuli Augusto a Michaela Odoneovci v roku 1985 ako poslednú snahu vyliečiť ich syna Lorenza, ktorý už mal ťažké mozgové príznaky ALD. Liečba spočívajúca v repkovom a olivovom oleji sa spočiatku považovala za zastavenie a dokonca zvrátenie priebehu choroby.
Zatiaľ čo Lorenzov olej môže v skutočnosti normalizovať koncentrácie VLCFA v krvi, nepreukázalo sa, že jeho použitie spomaľuje neurologické zhoršenie alebo zlepšuje funkciu nadobličiek. To naznačuje, že VLCFA zohráva menšiu úlohu pri progresii ochorenia, akonáhle sa stanoví.
Okrem toho neexistujú dôkazy o tom, že Lorenzov olej môže zabrániť alebo spomaliť vývoj ALD u ľudí s mutáciou ABCD1, ktorí nemajú príznaky, čo ďalej zdôrazňuje, koľko toho o tejto chorobe ešte musíme vedieť.