Čo je funkčný liek na HIV?

Keď väčšina hovorí o liečbe HIV, vo všeobecnosti si predstaví liek alebo vakcínu, ktorá by z tela odstránila všetky stopy vírusu (označuje sa to ako sterilizačná liečba). Pretože však vedci lepšie chápu, ako HIV infiltruje tkanivá a bunky, je dosiahnutie sterilizačnej liečby považované nielen za ťažšie dosiahnuteľné, ale pre niektorých je veľmi nepravdepodobné - prinajmenšom v dohľadnej budúcnosti.

V reakcii na to sa veľká časť súčasného výskumu zamerala na funkčnú liečbu HIV. Namiesto eradikácie vírusu by sa funkčná liečba mala zamerať na potlačenie vírusovej aktivity na úroveň, pri ktorej nemôže telu ublížiť, a to bez neustáleho užívania liekov.

Cieľom funkčnej liečby je replikovať mechanizmy, ktoré zabraňujú elitným kontrolórom - ľuďom s HIV, u ktorých nedochádza k progresii ochorenia - vo vývoji symptomatických chorôb.

Väčšina vedcov sa domnieva, že funkčná liečba si bude vyžadovať mnohostranný prístup nielen k extrakcii vírusu z tkanív a buniek, kde je zaliaty, ale aj k podnieteniu imunitného systému k lepšiemu boju a kontrole infekcie.

Funkčné vyliečenie by vírus nevyhubilo, ale skôr by umožnilo telu zabrániť množeniu HIV bez potreby ďalšej liečby.

Ciele a výzvy

Neexistuje konsenzus o tom, ako by funkčný liek mohol fungovať, a existujú obrovské medzery vo vede, ktoré je potrebné vyplniť, kým sa dá plne realizovať. Vďaka tomu existuje niekoľko prístupov, ktoré vedci aktívne sledujú, ako aj kľúčové výzvy, ktoré ešte musia prekonať.

Imunologická kontrola

Elitní kontrolóri, tiež známi ako dlhodobí nepostupujúci, tvoria menej ako 1% ľudí žijúcich s HIV. Majú zabudované imunitné mechanizmy, ktoré dokážu udržiavať vírus pod kontrolou bez antiretrovírusových liekov.Niektorí v skutočnosti žili s vírusom viac ako 30 rokov bez známok progresie ochorenia.

Existuje mnoho mechanizmov, ktoré prispievajú k tomuto efektu, ale ten, ktorý je zvlášť zaujímavý, zahrnuje jedinečné telo bielkovín, ktoré sa nazýva široko neutralizujúce protilátky (bNaBs). Toto je zriedkavý typ protilátky, ktorý dokáže neutralizovať množstvo variantov HIV, ktoré existujú v jednej vírusovej populácii.

Medzi vyšetrovanými protilátkami sú VRC01, VRC02 a VRC03, ktoré boli identifikované u niekoľkých elitných regulátorov začiatkom roku 2010 a dokázalo sa, že samotné neutralizujú viac ako 90% variantov HIV.

Zatiaľ čo vedci skúmajú spôsoby, ako stimulovať imunitný systém na produkciu týchto a ďalších bNaB, výsledky zatiaľ zaostávajú. U neelitných progresorov sa akýkoľvek pokus stimulovať individuálny bNaB obvykle stretne s rozporuplnou reakciou, pri ktorej imunitný systém „reštartuje“ produkciu protilátky, aby obnovil homeostázu (ustálený stav rovnováhy).

Kým nebude táto bariéra prekonaná, budú vedci ťažko napodobňovať prirodzenú obranu poskytovanú elitným ovládačom.

Vírusové nádrže

Zatiaľ čo niektorí vedci veria, že funkčné vyliečenie je možné dosiahnuť iba potlačením cirkulujúcich vírusov, iní zostávajú pochybní. Je to preto, že HIV sa rýchlo po infekcii rýchlo zabuduje do buniek a tkanív v tele a nazýva sa vírusové rezervoáre. Tam zostáva v latentnom stave, skrytý pred imunitnou detekciou.

Ak osoba liečená antiretrovírusovou liečbou náhle zastaví liečbu, tieto rezervoáre môžu náhle aktivovať a uvoľniť nové vírusy do obehu, čo spôsobí vírusový odraz.

Pretože je vírus skrytý v bunkách a tkanivách ako provírus a ticho sa replikuje v tandeme s hostiteľom, bNaB ich nemôžu aktívne zamerať na neutralizáciu. Iba keď sú uvoľnené z týchto zásobníkov, môžu bNaBs (alebo nejaký iný prostriedok) pôsobiť.

Mnoho vedcov tvrdí, že na zabezpečenie funkčného vyliečenia je nevyhnutná určitá forma stratégie „kick-kill“ (známa tiež ako „shock-kill“). Toto je stratégia, pri ktorej sa na prečistenie zásobníkov používajú lieky reverzujúce latenciu, po ktorých iná látka (alebo látky) poskytuje vírusovú kontrolu a zabraňuje vytváraniu nových zásobníkov.

Vedci vedia, že nádrže sa dajú vyčistiť na základe prípadu Berlin Patient, v ktorom Američan žijúci v Nemecku zažil po vykonaní experimentálnej transplantácie kmeňových buniek úplne vírusový klírens. Aj napriek tomu sa postup považuje za príliš riskantný na to, aby predstavoval životaschopnú možnosť.

Niekoľko látok preukázalo nádej pri aktivácii vírusových rezervoárov, vrátane inhibítorov histón-deacetylázy (HDAC) používaných na liečbu určitých druhov rakoviny. Aj keď doterajšia odpoveď bola minimálna, predpokladá sa, že na základe týchto prvých výsledkov budú schválené rôzne kombinácie liekov.

Imunitné vyčerpanie

Ďalším mechanizmom, ktorý musia vedci prekonať, je imunitné vyčerpanie. Toto je jav, ktorý prispieva k progresii HIV, kedy sa imunitný systém stáva čoraz viac „slepým“ voči vírusu.

Predpokladá sa, že príčinou tohto problému je chronická imunitná aktivácia, pri ktorej je imunitný systém neustále v strehu. Keď k tomu dôjde, imunitný systém - rozpoznajúci, že chronická aktivácia je abnormálna - bude pôsobiť proti proteínu nazývanému programovaná smrť-1 (PD-1). Toto je proteín, ktorý telo používa na zníženie regulácie imunitnej odpovede a na zabránenie nadmernej aktivácii.

Aj keď majú bNaB alebo iné látky potenciál neutralizovať cirkulujúci HIV, môžu byť menej schopní urobiť, pokiaľ nedôjde k zvráteniu imunitného vyčerpania.

Existuje niekoľko látok, ktoré preukázali potenciál v zvrátení imunitného vyčerpania. Patrí sem terapia T-bunkami s chimérickým antigénnym receptorom (CAR), ktorá sa v súčasnosti používa na stimuláciu imunitného systému k lepšiemu boju proti niektorým rakovinám.

Je funkčným liekom odpoveď?

Akokoľvek sa to môže javiť ako prirodzená obrana proti HIV, existujú výzvy, ktorým čelia aj elitní kontrolóri. Aj keď je vírus prirodzene potlačený imunitným systémom, stále existuje a aktívne vytvára zápal na nízkej úrovni.

Štúdie preukázali, že to môže v priebehu času vyvolať skorý nástup srdcových chorôb vrátane aterosklerózy a hypertrofickej kardiomyopatie (zhrubnutie srdcového svalu).

Ďalšie štúdie preukázali, že elitní kontrolóri majú rovnako veľa hospitalizácií ako ich neelitní protějšky a sú náchylnejší na srdcové choroby ako ľudia na plne supresívnej antiretrovírusovej liečbe.

Výsledkom je, že mnohí vedci schvaľujú použitie antiretrovírusovej terapie u elitných kontrolórov - nie na prevenciu chorôb súvisiacich s HIV, ale skôr chorôb nesúvisiacich s HIV.

Vzhľadom na to, že choroby, ktoré nesúvisia s HIV - najmä kardiovaskulárne choroby, rakoviny a ochorenia pečene - sú dnes hlavnými príčinami úmrtí ľudí s HIV, je otázne, či by napodobňovanie elitnej kontroly malo byť konečným cieľom.

Kým nebudú vedci schopní odpovedať na tieto a ďalšie otázky, najlepšie urobíte, ak zostanete v kurze a budete dodržiavať antiretrovírusové lieky, ktoré nielen zvýšili priemernú dĺžku života na takmer normálnu hladinu, ale znížili výskyt závažných - choroby spojené s HIV - o 61%.

.