Náš imunitný systém je skutočným zázrakom - udržuje naše hemofilné črevné baktérie pod kontrolou; bojujú proti náporu vírusov a úspešne eliminujú väčšinu druhov rakoviny hneď na začiatku, dávno predtým, ako sa stanú problémom. Dôležité objavy v oblasti imunoterapie za posledných 20 rokov viedli k významnému novému vývoju v terapiách, ktoré ďalej zlepšujú funkciu imunitného systému.
Hero Images / Getty ImagesVývoj imunoterapie
Pred preskúmaním možností imunoterapie pre rakovinu prostaty si všimnite, že na ceste k účinnej imunoterapii došlo k mnohým nesprávnym začiatkom a predčasným vyhláseniam o víťazstve. Napríklad FDA schválila pred 20 rokmi interleukín 2 pre melanóm. Napriek iba 10% miere odpovede a silne toxickým účinkom dával interleukín 2 záblesk nádeje v čase, keď bol metastatický melanóm úplne beznádejný a neliečiteľný. Liek bol malým, ale nádejným povzbudením budúcej, efektívnejšej terapie.
Teraz počúvame dramatické obraty v oblasti liečby melanómu. Napríklad nedávno nám médiá povedali, aby sme sa pripravili na koniec prezidenta Jimmyho Cartera - jeho melanóm sa rozšíril do mozgu. Potom ho zjavný zázrak - nový liek na imunoterapiu - zbavil rakoviny. Moderná imunoterapia môže zmeniť beznádejné prípady na remisie.
Ako došlo k radikálnemu pokroku? V našom chápaní vnútorného fungovania imunitného systému sa nesmierne prehĺbilo. Zjednodušene povedané, dnes vieme, že imunitný systém sa skladá z troch hlavných zložiek:
- Regulačné bunky, nazývané TRegs, bránia nadmernej aktivite imunitného systému v vymáhaní kontroly.
- Killer-T bunky útočia na rakovinové bunky a zabíjajú ich.
- Dendritické bunky fungujú ako detektorové bunky, vylučujú a lokalizujú rakovinu. Potom usmerňujú imunitný systém, aby vedel, ktoré bunky má zničiť. Dendritické bunky po zistení rakoviny vedú vražedné bunky k „domovu“ a útoku na rakovinu.
Príspevok za rakovinu prostaty
Rakovina prostaty bola relatívne skorým účastníkom imunitnej párty, keď bola v roku 2010 schválená Provenge FDA. Schválenie FDA bolo založené na výsledkoch randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdie, ktorá naznačovala, že existuje relatívne riziko zníženie rizika úmrtia o 22% u pacientov užívajúcich Provenge spojené so 4-mesačným zlepšením mediánu prežívania v porovnaní so skupinou s placebom.
Provenge funguje inovatívnou metódou, ktorá zvyšuje aktivitu dendritických buniek. Ako už bolo spomenuté vyššie, dendritické bunky sú „krvnými psami“ imunitného systému, ktoré sú schopné čuchať a lokalizovať rakovinové bunky. Proces Provenge sa spolieha na extrakciu krvi leukaferézou na odstránenie dendritických buniek. Tieto bunky sú potom spracované v laboratóriu, čo im umožňuje rozpoznať kyselinu fosfatázu prostaty (PAP) - spoločný molekulárny znak nachádzajúci sa na povrchu buniek rakoviny prostaty. Po aktivácii sa dendritické bunky infundujú späť do krvi pacienta, kde stimulujú zabíjačské T bunky, aby lepšie identifikovali a zaútočili na rakovinové bunky, pretože im bolo umožnené identifikovať povrchový prvok PAP a použiť ho ako cieľ.
Provenge môže byť považovaný za vrchol v personalizovanej liečbe rakoviny, pretože dendritické bunky sú filtrované z krvi každého pacienta, vylepšené v laboratóriu tak, aby napádali bunky rakoviny prostaty, a potom znovu nalievané späť tomu istému pacientovi. Akokoľvek táto technológia znie vzrušujúco, možno prekvapí, keď sa dozvieme, že lekári a pacienti sa k myšlienke používať Provenge dostávajú pomaly. Tento letargický postoj k prijatiu Provenge bol neočakávaný, keď sa Provenge prvýkrát objavila na trhu, vzhľadom na popularitu mnohých alternatívnych terapií zvyšujúcich imunitu, ako je graviola, huby shiitake, pau de arco a čaj Essiac. Prečo by malo byť nejaké váhanie s použitím typu imunitnej terapie schválenej FDA?
Kritika
Kritici poukázali na to, že Provenge je drahý a že priemerný príjemca žije iba ďalšie tri alebo štyri mesiace. V skutočnom svete liečby rakoviny (nie vo svete klinických štúdií) je to však nesprávny predpoklad. Muži zúčastňujúci sa na klinických skúškach nereprezentujú typické pacientky s rakovinou prostaty, ktoré dostávajú terapie schválené FDA. Muži, ktorí sa podrobujú klinickým skúškam, majú spravidla oveľa pokročilejšie ochorenie. Je to tak preto, lebo pacienti odďaľujú vstup do klinického skúšania, kým zlyhajú štandardné liečby.
Preto prežitie mužov v klinickom skúšaní má tendenciu byť relatívne krátke, bez ohľadu na typ podávanej liečby. Akékoľvek lieky, u ktorých sa preukázalo, že za týchto nepriaznivých okolností predlžujú prežitie, musia byť následné. To je dôvod, prečo lieky vykazujúce predĺženie prežitia dostávajú súhlas FDA. Jedná sa o to, že liek ukáže lepšie výsledky, ak sa použije na liečbu mužov v skoršom štádiu.
Liečba v rôznych fázach
Predpoklad, že liek Provenge má väčší vplyv na liečbu rakoviny prostaty v skoršom štádiu, bol skúmaný opätovnou analýzou pôvodných údajov, ktorá viedla k počiatočnému schváleniu Provenge FDA. Opätovná analýza ukázala, že muži s ochorením v počiatočnom štádiu mali skutočne oveľa vyšší stupeň predĺženia prežitia. Keď sa začalo s Provenge skôr, predĺženie prežitia sa v skutočnosti postupne zvyšovalo.
Pri tejto opätovnej analýze boli hodnotené štyri skupiny mužov, kategorizované podľa rozdielnych hladín PSA na začiatku liečby Provenge: muži s hladinami PSA pod 22, muži s PSA medzi 22 a 50, muži s PSA medzi 50 a 134 a muži s PSA vyšším ako 134.
V nasledujúcej tabuľke je zhrnuté prežitie mužov liečených liekom Provenge v porovnaní s mužmi liečenými placebom, ktoré sú rozdelené podľa hladiny PSA na začiatku liečby liekom Provenge. Čistý rozdiel v prežití (v mesiacoch) medzi Provenge a placebom je uvedený ako posledný.
Úroveň PSA
≤22
22–50
50–134
>134
Počet pacientov
128
128
128
128
Provenge
41.3
27.1
20.4
18.4
Placebo
28.3
20.1
15.0
15.6
Rozdiel prežitia
13.0
7.1
5.4
2.8
Ako ukazuje tabuľka, prežitie existovalo vo všetkých skupinách liečených Provenge v porovnaní s mužmi liečenými placebom. Miera zlepšenia prežitia však bola najväčšia u mužov, ktorí začali s Provenge, keď bol PSA najnižší. Muži, ktorí začali s Provenge, keď mali PSA menej ako 22 rokov, žili o 13 mesiacov dlhšie ako muži v podobnom štádiu, ktorí boli liečení placebom. Muži vo veľmi pokročilom štádiu s hladinami PSA nad 134 žili iba o niekoľko mesiacov dlhšie ako muži, ktorí dostávali placebo.
Aplikácia
Naysayers spochybňujú účinnosť Provenge z iného dôvodu. Väčšina typov účinnej terapie prostaty, ako je hormonálna liečba a chemoterapia, vyvoláva pokles hladín PSA. Ale s Provenge to tak zvyčajne nie je. Ľudia sa preto pýtajú, ako môže Provenge predĺžiť prežitie?
Zabúdajú, že účinnosť štandardných terapií rakoviny prostaty, ako je chemoterapia a hormonálna blokáda, sa udržiava iba kontinuálnou aplikáciou. Po ukončení liečby protirakovinové účinky ustanú a rakovina opäť rastie.
Na druhej strane, imunitný systém má po aktivácii trvalý trvalý účinok. Preto aj keď Provenge spôsobuje iba minimálnu retardáciu progresie ochorenia, pretože účinok je nepretržitý, po zvyšok života pacienta existuje kumulatívny účinok. A čím dlhšie človek žije, tým väčšia je dávka.
Sledovanie metastáz rakoviny
Na základe údajov uvedených v tabuľke vyššie možno logicky dospieť k záveru, že s Provenge sa má začať okamžite u každého muža, u ktorého bola diagnostikovaná klinicky významná rakovina prostaty. Poisťovacie spoločnosti, bohužiaľ, kryjú liečbu Provenge až potom, čo sa u mužov vyvinie rezistencia na hormóny (Lupron) a rakovinové metastázy. Pretože vo väčšine prípadov sa pred metastázami objaví rezistencia na hormóny, mali by muži s relapsom rakoviny prostaty, ktorí kontrolujú svoje PSA liekom Lupron, hľadať akékoľvek zvýšenie PSA. Hormonálna rezistencia je definovaná ako zvýšenie PSA pri užívaní Lupronu alebo iného lieku podobného Lupronu.
Pri prvom náznaku, že PSA začína stúpať, by muži mali začať intenzívne pátrať po metastázach. V súčasnosti sú PET skeny najlepším spôsobom, ako nájsť metastázy, zatiaľ čo PSA je stále v relatívne nízkom rozmedzí, povedzme pod dvoma. Existuje niekoľko rôznych typov PET skenov, ktoré je potrebné zvážiť: kostné skenovanie F18, Axumin, C11 acetát, C11 cholín alebo Gallium68 PSMA. Ak tieto skeny spočiatku nedokážu zistiť metastatické ochorenie, mali by sa opakovať najmenej každých šesť mesiacov, kým sa metastatické ochorenie nenájde, a potom by sa malo okamžite začať s podávaním Provenge.
Iný typ imunoterapie
Za posledných 30 rokov zlyhalo veľa pokusov o využitie imunitného systému. Začíname sa učiť, že tieto zlyhania sú dôsledkom nadmernej aktivity regulačného komponentu imunitného systému. Kedykoľvek telo generuje akúkoľvek novú imunitnú aktivitu, samotná aktivita stimuluje samoreguláciu, aby potlačila narastajúcu imunitnú odpoveď. To nezabráni rozvoju deštruktívnych imunitných chorôb, ako je lupus, reumatoidná artritída alebo roztrúsená skleróza.
Teraz sa vedci dozvedeli, že rakovinové bunky využívajú túto regulačnú zložku imunitného systému na výrobu imunitne potlačujúcich hormónov. Tieto hormóny uspávajú imunitný systém, a tým umožňujú množenie rakovinových buniek udržiavaním zabíjačských T buniek na uzde. Regulačné bunky, bunky Treg, sú v istom zmysle „unesené“ a používajú sa ako štít na zníženie protinádorovej aktivity nášho imunitného systému. Táto neschopnosť imunitného systému napadnúť rakovinu nie je dôsledkom imunitnej slabosti; je to skôr potlačenie imunity zo zvýšenej regulačnej aktivity vyvolanej rakovinovými bunkami. S týmto novým porozumením boli vyvinuté špecifické farmaceutické činidlá, ktoré kompenzujú tento problém.
Yervoy je taký liek, ktorý je schválený FDA na liečbu melanómu. Yervoy funguje blokovaním CTLA-4, regulačného „prepínača“ na povrchu T-efektorových a Treg buniek. Keď je tento prepínač zapnutý, regulačná aktivita sa zvýši a imunitný systém je potlačený. Keď Yervoy „vypne“ CTLA-4, aktivujú sa T-efektorové bunky, potlačí sa inhibičný účinok Treg buniek a čistým účinkom je zvýšená aktivita imunitného systému.
Počiatočný výskum hodnotiaci Yervoy u mužov s rakovinou prostaty ukazuje nádej, najmä v kombinácii s ožarovaním (pozri nižšie). Novšie štúdie však naznačujú, že iný liek blokujúci reguláciu s názvom Keytruda môže účinkovať lepšie.
Keytruda blokuje ďalší regulačný prepínač s názvom PD-1. Predbežné štúdie u pacientov trpiacich rakovinou prostaty naznačujú, že Keytruda môže vyvolať väčší protirakovinový účinok ako Yervoy a spôsobiť menej vedľajších účinkov. Ak sa tieto predbežné nálezy s Keytrudou potvrdia, kombinovaná liečba s Keytrudou plus Provenge môže byť dobrým spôsobom, ako ďalej zvýšiť protirakovinovú aktivitu imunitného systému.
Abskopálny účinok
Žiarenie zamerané na metastatický nádor detegovaný skenovaním je ďalším potenciálnym spôsobom stimulácie imunitného systému prostredníctvom procesu nazývaného Abskopálny efekt. Keď lúč žiarenia poškodí nádorové bunky, bunky nášho imunitného systému sa priblížia k umierajúcemu nádoru a odstránia zvyšky bunkových zvyškov. Abskopálny účinok preto spočíva v tom, že imunitné bunky najskôr identifikujú molekuly špecifické pre nádor na umierajúcich nádorových bunkách a potom lovia rakovinové bunky v iných častiach tela pomocou rovnakých molekúl špecifických pre nádor ako cieľ.
Existuje niekoľko atraktívnych aspektov imunitnej terapie vyvolanej žiarením:
- Pri selektívnom a zručnom podávaní v zásade neexistujú žiadne vedľajšie účinky.
- Na liečbu sa vzťahujú všetky formy poistenia.
- Žiarenie je zvyčajne dostatočne silné na to, aby eliminovalo cieľový nádor.
- Je ľahké kombinovať bodové žiarenie s Provenge, Keytruda alebo oboma.
Slovo od Verywell
Naše chápanie imunitnej terapie pre rakovinu prostaty rýchlo napreduje, ale stále je v začiatkoch. Aj napriek tomu je vzrušujúce si uvedomiť, že už máme k dispozícii niekoľko efektívnych nástrojov. Výzvou do budúcnosti je naučiť sa, ako je možné tieto nové nástroje optimálne využiť, a to buď samostatne, alebo v kombinácii. O možnostiach imunoterapie pokračujte v otvorenom rozhovore so svojím lekárom, aby ste zistili, či sú pre vás to pravé.
