Rozdiel medzi dedičnými (zárodočné) a získanými (somatickými) génovými mutáciami pri rakovine môže viesť k mnohým nejasnostiam. To platí najmä vtedy, ak počujete o genetickom testovaní genetickej predispozície na rakovinu súčasne s genetickým testovaním mutácií, ktoré môžu byť liečiteľné pri už prítomnej rakovine.
janiecbros / Getty ImagesSomatické mutácie sú tie, ktoré sa získavajú v procese formovania rakoviny a nie sú prítomné pri narodení. Nemôžu sa prenášať na deti a sú prítomné iba v bunkách postihnutých rakovinou. Teraz sú k dispozícii cielené terapie pre mnohé génové mutácie nachádzajúce sa v nádoroch, ktoré často môžu regulovať rast rakoviny (aspoň na určitý čas).
Zárodočné mutácie sa naopak dedia po matke alebo otcovi a zvyšujú pravdepodobnosť, že u človeka vznikne rakovina. To znamená, že sa tieto dva typy prekrývajú, čo spôsobuje ďalšie nejasnosti. Presne sa pozrieme na to, čo to je génová mutácia, vlastnosti dedičných a získaných mutácií a uvedieme príklady, ktoré by ste mohli poznať.
Génové mutácie a rakovina
Génové mutácie sú dôležité pri vzniku rakovinyakumuláciamutácií (poškodenie DNA), ktoré vedú k vzniku rakoviny. Gény sú segmentmi DNA a tieto segmenty sú zase modelom pre produkciu proteínov.
Nie všetky génové mutácie zvyšujú riziko vzniku rakoviny, skôr sú to mutácie v génoch zodpovedných za rast buniek (hnacie mutácie), ktoré môžu viesť k rozvoju ochorenia. Niektoré mutácie sú škodlivé, iné nespôsobujú žiadne zmeny a niektoré sú skutočne prospešné.
Gény sa dajú poškodiť rôznymi spôsobmi. Zásady, ktoré tvoria kostru DNA (adenín, guanín, cytozín a tymín), sú kódom, ktorý sa interpretuje. Každé tri bázy sú spojené s konkrétnou aminokyselinou. Bielkoviny sú zase tvorené reťazcami aminokyselín.
Zjednodušene povedané, mutácie môžu zahŕňať substitúciu, deléciu, adíciu alebo preskupenie párov báz. V niektorých prípadoch môžu byť časti dvoch chromozómov zamenené (translokácia).
Typy génových mutácií a rakoviny
Na vývoji rakoviny sa podieľajú dva primárne typy génov:
Onkogény: Protoonkogény sú gény, ktoré sú normálne prítomné v tele a ktoré kódujú rast buniek. Väčšina z týchto génov je „aktívna“ predovšetkým počas vývoja. Pri mutácii sa protoonkogény konvertujú na onkogény, gény kódujúce proteíny, ktoré riadia rast buniek v neskoršom veku, keď by zvyčajne neboli aktívne. Príkladom onkogénu je gén HER2, ktorý je prítomný vo výrazne zvýšenom počte v zhruba 25% nádorov rakoviny prsníka, ako aj v niektorých nádoroch rakoviny pľúc.
Gény potlačujúce nádory: Gény potlačujúce nádory kódujú proteíny, ktoré majú v podstate protirakovinový účinok. Ak sú gény poškodené (pozri nižšie), môžu tieto proteíny buď opraviť poškodenie, alebo viesť k smrti poškodenej bunky (takže nemôže ďalej rásť a stať sa zhubným nádorom). Nie u každého, kto je vystavený karcinogénom, sa rozvinie rakovina a prítomnosť génov potlačujúcich nádory je jedným z dôvodov, prečo je to tak. Medzi príklady génov na potlačenie nádoru patria gény BRCA a gén p53.
Spravidla (ale nie vždy) vedie k rozvoju rakoviny kombinácia mutácií onkogénov a génov potlačujúcich nádory.
Ako sa vyskytujú génové mutácie
Gény a chromozómy sa môžu poškodiť rôznymi spôsobmi. Môžu sa poškodiť priamo, napríklad ožarovaním, alebo nepriamo. Látky, ktoré môžu spôsobiť tieto mutácie, sa označujú ako karcinogény.
Zatiaľ čo karcinogény môžu spôsobiť mutácie, ktoré začínajú proces tvorby rakoviny (indukcie), iné látky, ktoré samy nie sú karcinogénne, môžu viesť k progresii (promótory). Príkladom je úloha nikotínu pri rakovine. Samotný nikotín sa nejaví ako induktor rakoviny, ale môže podporovať rozvoj rakoviny po expozícii iným karcinogénom.
Mutácie sa vyskytujú tiež bežne v dôsledku normálneho rastu a metabolizmu tela. Zakaždým, keď sa bunka rozdelí, existuje šanca, že dôjde k chybe.
Epigenetika
Existujú aj neštrukturálne zmeny, ktoré sa zdajú byť dôležité pri rakovine. Oblasť epigenetiky sa zameriava na zmeny v expresii génov, ktoré nesúvisia so štrukturálnymi zmenami (ako je metylácia DNA, modifikácia histónu a interferencia RNA). V tomto prípade sa „písmená“, ktoré tvoria kód, ktorý sa interpretuje, nemenia, ale gén sa môže v podstate zapnúť alebo vypnúť. Povzbudivým bodom, ktorý vyplynul z týchto štúdií, je, že epigenetické zmeny (na rozdiel od štrukturálnych zmien) v DNA môžu byť niekedy reverzibilné.
S rozvojom vedy o genomike rakoviny je pravdepodobné, že sa dozvieme oveľa viac o konkrétnych karcinogénoch, ktoré vedú k rakovine. Už sa v niektorých prípadoch zistil „genetický podpis“ nádoru, ktorý vyvoláva podozrenie na konkrétny rizikový faktor. Napríklad určité mutácie sú bežnejšie u ľudí, ktorí fajčia a majú rakovinu pľúc, zatiaľ čo iné mutácie sa často vyskytujú u nikdy nefajčiarov, u ktorých sa ochorenie rozvinie.
Somatické (získané) mutácie génov v rakovine
Somatické génové mutácie sú tie, ktoré sa získavajú po narodení (alebo aspoň po počatí, pretože niektoré sa môžu vyskytnúť počas vývoja plodu v maternici). Sú prítomné iba v bunkách, ktoré sa stanú zhubným nádorom, a nie vo všetkých tkanivách tela. Somatické mutácie, ktoré sa vyskytujú na začiatku vývoja, môžu ovplyvňovať viac buniek (mozaicizmus).
Somatické mutácie sa často označujú ako hnacie mutácie, pretože riadia rast rakoviny. V posledných rokoch bolo vyvinuté množstvo liekov, ktoré sa zameriavajú na tieto mutácie na kontrolu rastu rakoviny. Ak sa zistí somatická mutácia, pre ktorú bola vyvinutá cielená terapia, označuje sa to akohodnotnýmutácia. Oblasť medicíny známa ako presná medicína je výsledkom liekov, ako je tento, ktoré sú určené na špecifické génové mutácie v rakovinových bunkách.
Keď hovoríte o týchto terapiách, môžete počuť výraz „genómové zmeny“, pretože nie všetky zmeny sú mutácie samotné. Napríklad niektoré genetické zmeny pozostávajú z preusporiadania a ďalších.
Niekoľko príkladov genómových zmien v rakovine patrí:
- Mutácie EGFR, prešmyky ALK, prešmyky ROS1, MET a RET pri rakovine pľúc
- Mutácie BRAF v melanóme (vyskytujú sa tiež pri niektorých rakovinách pľúc)
- HER2 zamerané na liečbu rakoviny prsníka
- mTOR inhibítory pre rakovinu obličiek
Germline (dedičné) génové mutácie pri rakovine
Zárodočné mutácie sú tie, ktoré sú zdedené po matke alebo otcovi a sú prítomné v čase počatia. Termín „zárodočná línia“ je spôsobený mutáciami prítomnými vo vajíčkach a spermiách, ktoré sa nazývajú „zárodočné bunky“. Tieto mutácie sú vo všetkých bunkách tela a zostávajú po celý život.
Niekedy sa v čase počatia vyskytne mutácia (sporadické mutácie), ktorá nie je zdedená po matke alebo otcovi, ale môže byť prenesená na potomka.
Zárodočné mutácie môžu byť autozomálne dominantné (ak má mutáciu rodič, existuje 50-50 šanca, že mutáciu zdedí dieťa) alebo autozomálne recesívne (v priemere zdedí mutáciu každé štvrté dieťa).
Zárodočné mutácie sa líšia aj svojou „penetráciou“. Génová penetrácia označuje podiel ľudí, ktorí sú nositeľmi konkrétneho variantu génu a budú vyjadrovať „vlastnosť“. Nie u každého, kto nesie mutáciu BRCA alebo niektorú z ďalších mutácií génov, ktoré zvyšujú riziko rakoviny prsníka, sa rakovina prsníka rozvinie v dôsledku „neúplnej penetrácie“.
Okrem rozdielov v penetrácii so špecifickou génovou mutáciou existuje aj rozdiel v penetrácii medzi génovými mutáciami, ktoré zvyšujú riziko rakoviny. Pri niektorých mutáciách môže byť riziko rakoviny 80%, zatiaľ čo pri iných môže byť riziko zvýšené len mierne.
Vysoká a nízka penetrácia je ľahšie pochopiteľná, ak uvažujete o funkcii génu. Gén zvyčajne kóduje konkrétny proteín. Proteín, ktorý je výsledkom abnormálneho „receptu“, môže byť len o niečo menej efektívny pri vykonávaní svojej práce alebo môže byť úplne neschopný vykonávať svoju prácu.
Špecifický typ génovej mutácie, ako sú mutácie BRCA2, môže zvýšiť riziko mnohých rôznych druhov rakoviny (v skutočnosti existuje veľa spôsobov, ako možno mutovať gén BRCA2).
Keď sa rakovina vyvinie v dôsledku zárodočných mutácií, považuje sa to za dedičné rakoviny a predpokladá sa, že zárodočné mutácie sú zodpovedné za 5% až 20% rakoviny.
Termín „familiárna rakovina“ sa môže použiť, ak má osoba známu genetickú mutáciu, ktorá zvyšuje riziko, alebo ak existuje podozrenie na mutáciu alebo inú zmenu na základe zhlukovania rakoviny v rodine, ale súčasné testovanie nedokáže mutáciu identifikovať. Veda okolo genetiky rakoviny sa rozširuje rýchlo, ale v mnohých ohľadoch je ešte v plienkach. Je pravdepodobné, že naše chápanie dedičnej / rodinnej rakoviny sa v blízkej budúcnosti významne zvýši.
Môžu byť tiež odhalené genómové asociačné štúdie (GWAS). V niektorých prípadoch môže ísť o kombináciu génov, vrátane génov, ktoré sú prítomné vo významnej časti populácie, ktoré spôsobujú vyššie riziko. GWAS sleduje celý genóm ľudí s určitým znakom (napríklad rakovinou) a porovnáva ho s ľuďmi bez tohto znaku (napríklad rakovinou), aby zistil rozdiely v DNA (polymorfizmy s jedným nukleotidom). Tieto štúdie už zistili, že stav, ktorý sa predtým považoval za prevažne environmentálny (vekom podmienená makulárna degenerácia), má v skutočnosti veľmi silnú genetickú zložku.
Prekrývanie a zmätok
Medzi dedičnými a získanými mutáciami môže dôjsť k prekrývaniu, čo môže viesť k značnému zmätku.
Špecifické mutácie môžu byť somatické alebo zárodočné
Niektoré génové mutácie môžu byť dedičné alebo získané. Napríklad väčšina mutácií génu p53 je somatických alebo sa vyvinie počas dospelosti. Oveľa menej často možno mutácie p53 zdediť a viesť k syndrómu známemu ako Li-Fraumeniho syndróm.
Nie všetky zacielené mutácie sú somatické (získané)
Mutácie EGFR s rakovinou pľúc sú zvyčajne somatické mutácie získané v procese vývoja rakoviny. U niektorých ľudí liečených inhibítormi EGFR sa vyvinie mutácia rezistencie známa ako T 790M. Táto „sekundárna“ mutácia umožňuje rakovinovým bunkám obísť blokovanú cestu a znovu rásť.
Ak sa zistia mutácie T 790M u ľudí, ktorí neboli liečení inhibítormi EGFR, môžu však predstavovať zárodočné mutácie a u ľudí, ktorí majú zárodočné mutácie T 790M a nikdy nefajčili, je vyššia pravdepodobnosť vzniku rakoviny pľúc ako u tých bez mutácie, ktorí fajčili.
Účinok zárodočných mutácií na liečbu
Aj keď sú v nádore prítomné somatické mutácie, prítomnosť zárodočných mutácií môže ovplyvniť liečbu. Napríklad niektoré liečby (inhibítory PARP) môžu mať relatívne malé použitie u ľudí s metastatickým karcinómom všeobecne, ale môžu byť účinné u tých, ktorí majú mutácie BRCA.
Interakcia dedičných a somatických génov
Ďalším zmätkom je, že sa predpokladá, že dedičné a somatické génové mutácie môžu interagovať pri vývoji rakoviny (karcinogenéze), ako aj pri progresii.
Genetické testovanie vs. genómové testovanie s rakovinou prsníka
Genetické testovanie v prostredí rakoviny prsníka bolo obzvlášť mätúce a v súčasnosti sa niekedy označuje ako genetické testovanie (pri hľadaní dedičných mutácií) alebo genomické testovanie (pri hľadaní získaných mutácií, napríklad pri zisťovaní, či sú určité mutácie prítomné v nádor prsníka, ktorý zvyšuje riziko recidívy, a preto naznačuje, že by sa mala podať chemoterapia).
Slovo od Verywell
Dozvedieť sa o rozdieloch medzi dedičnými a získanými génovými mutáciami je mätúce, ale veľmi dôležité. Ak máte niekoho blízkeho, o ktorom vám povedali, že má génovú mutáciu v nádore, môžete sa zľaknúť, že môžete byť tiež v ohrození. Je užitočné vedieť, že väčšina týchto mutácií nie je dedičná, a preto nezvyšuje vaše riziko. Na druhej strane povedomie o zárodočných mutáciách umožňuje ľuďom v prípade potreby podstúpiť genetické testovanie. V niektorých prípadoch je možné podniknúť kroky na zníženie rizika. Ľudia, ktorí majú zárodočnú mutáciu a dúfajú, že znížia riziko vzniku rakoviny, sa v súčasnosti označujú ako preživší (prežívajúci PRE dispozíciu na rakovinu).
