Oxid arzenitý - tiež známy ako ATO alebo trisenox - je protirakovinová liečba pre podtyp akútnej myeloidnej leukémie známej ako akútna promyelocytová leukémia alebo APL. Tento podtyp leukémie sa tiež nazýva „podtyp M3“ akútnej myeloidnej leukémie.
Výsledky s použitím ATO v liečbe novodiagnostikovaných pacientov s APL s nízkym až stredným rizikom boli veľmi priaznivé. Tieto úspechy podnietili aj vedecký výskum skúmajúci potenciálne použitie ATO pri mnohých druhoch rakoviny okrem APL, vrátane neleukemických malignít, ako je metastatický karcinóm hrubého čreva a nádor na mozgu, multiformný glioblastóm.
ATO sa často kombinuje s all-trans retinovou kyselinou (ATRA), retinoidovým činidlom používaným pri liečbe akútnej promyelocytovej leukémie. Retinoidné zlúčeniny môžu viazať receptory na bunky, aby mali dôležité účinky na bunkové životné cykly. Ukázalo sa, že kombinácia ATRA plus ATO je lepšia ako chemoterapia ATRA plus pri liečbe pacientov so štandardným rizikom s novodiagnostikovanou akútnou promyelocytovou leukémiou (APL).
Ariel Skelley / Getty Images
Ako funguje ATO?
Mechanizmus účinku ATO nie je úplne pochopený.
V laboratórnych štúdiách na bunkách ľudskej promyelocytovej leukémie spôsobil ATO zmeny vo vzhľade buniek, ako aj zlomy v DNA - obidve naznačujú proces známy ako apoptóza alebo programovanú smrť buniek.
ATO tiež spôsobuje poškodenie fúzneho proteínu vytváraného týmito promyelocytickými bunkami, nazývaného pro-myelocytárna leukémia / receptor kyseliny retinovej-alfa (PML / RAR alfa). Fúzne proteíny sú proteíny vytvorené spojením dvoch alebo viacerých génov, ktoré pôvodne kódovali samostatné proteíny.
ATO pre APL
ATO je schválený na použitie pri liečbe určitých prípadov akútnej promyelocytovej leukémie alebo APL:
- Novo diagnostikovaná APL s nízkym až stredným rizikom, pri ktorej sa ATO používa v kombinácii s kyselinou all-trans-retinovou alebo ATRA.
- Relaps / žiaruvzdorný APL u ľudí, ktorých predchádzajúca liečba zahŕňala retinoid a chemoterapiu, za prítomnosti určitých genetických zmien v rakovinových bunkách - translokácie t (15; 17) a / alebo prítomnosti pro-myelocytovej leukémie / kyseliny retinovej gén -receptor-alfa (PML / RAR-alfa).
Počet bielych krviniek (WBC) osoby pri prezentácii alebo v čase počiatočného vyhodnotenia a diagnostiky APL sa často používa na vytvorenie týchto rizikových skupín APL, pričom sa používajú nasledujúce kategórie:
- APL s nízkym alebo stredným rizikom = počiatočný počet WBC ≤ 10 000 / mikroL;
- Vysoko rizikové APL = počiatočný počet WBC> 10 000 / mikroL.
Bezpečnosť a účinnosť ATO u detí vo veku do 17 rokov neboli stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o deťoch do 5 rokov a údaje sú obmedzené u starších detí: v jednej analýze bolo sedem pacientov vo veku do 18 rokov (v rozmedzí 5 až 16 rokov) liečených ATO v odporúčanej dávke 0,15 mg / kg / deň a päť pacientov dosiahlo úplnú odpoveď.
Miera odpovede iných podtypov AML na ATO sa neskúmala. Štúdie s ATO prebiehajú a v budúcnosti sa môžu pri liečbe tohto činidla vyskytnúť rôzne ďalšie aplikácie.
ATO + ATRA ako indukčná terapia
Liečba APL sa líši od liečby iných typov AML. Prvý krok liečby, známy ako indukcia, je zameraný na dosiahnutie remisie a zahŕňa nútenie abnormálnych buniek APL, promyelocytov, aby dorástli do normálnejších buniek.
Kyselina all-trans-retinová (ATRA) je nechemoterapeutický liek, ktorý sa často používa na indukciu, pretože núti malígne promyelocyty dozrieť do neutrofilov. Je to zlúčenina, ktorá súvisí s vitamínom A. Samotná ATRA však spravidla nestačí na vyvolanie remisie - to znamená, že samotná remisia s ATRA býva krátkodobá a trvá len niekoľko mesiacov. .
Preto sa ATRA zvyčajne kombinuje s inými látkami na vyvolanie remisie u ľudí s APL. ATRA v kombinácii s chemoterapiou na báze antracyklínov je štandardná liečba, pre ktorú sú k dispozícii najrozsiahlejšie klinické skúsenosti a najväčšie množstvo údajov.
Existuje však dosť veľký záujem o použitie ATO (ak je k dispozícii) s ATRA namiesto štandardného chemoterapie na báze antracyklínov. Spočiatku sa to považovalo za možnosť pre ľudí, ktorí nedokázali tolerovať chemoterapiu založenú na antracyklínoch. Údaje z nedávnych klinických štúdií však naznačujú, že kombinácia ATRA + ATO môže priniesť výsledky, ktoré sú rovnako dobré, ak nie lepšie ako štandardné režimy kombinujúce ATRA s chemoterapiou - u správnych typov pacientov.
Väčšina údajov ATRA + ATO pochádza zo štúdií, v ktorých ľudia mali APL s nízkym rizikom a APL so stredným rizikom; existuje menej informácií o tom, ako by sa ATRA + ATO mohla porovnávať s chemoterapiou ATRA + u pacientov s vysoko rizikovým APL.
Konsolidačné terapie
Rovnako ako u iných typov AML, aj u pacientov s APL sa pokračuje v liečbe, a to ešte dlho po ukončení ich úvodného indukčného režimu. Táto neskoršia liečba sa nazýva konsolidačná liečba.
Konkrétne použité režimy liekov čiastočne závisia od toho, aké liečby sa podávali ako indukčná terapia. Nasledujú príklady konsolidačných terapií:
- Antracyklín + ATRA niekoľko cyklov (v rôznych cykloch sa môžu použiť rôzne antracyklíny)
- Antracyklín + cytarabín najmenej 2 cykly
- ATO počas 2 cyklov počas asi 75 dní, potom ATRA + antracyklín počas 2 cyklov
- ATRA plus ATO počas niekoľkých cyklov
Udržiavacie terapie
U niektorých pacientov s APL môže po konsolidácii nasledovať udržiavacia liečba ATRA najmenej jeden rok. Niekedy sa podávajú aj nízke dávky chemoterapie 6-merkaptopurínu (6-MP) a metotrexátu.
ATO pre iné stránky s chorobami - predbežný výskum
Úspechy s ATO v liečbe APL vyvolali vedecký záujem o potenciálne úlohy ATO v liečbe iných malignít.
V mnohých prípadoch je výskum veľmi predbežný, niekedy obmedzený na „skúmavky a štúdie na zvieratách“, avšak skutočnosť, že ATO sa skúma v rôznych rôznych lokalitách a prostrediach chorôb, je sama o sebe pozoruhodná.
Nasleduje ukážka týchto rôznych smerov výskumu.
Metastázy v pľúcach z rakoviny hrubého čreva
Adopčná terapia T-bunkami je liečba používaná na pomoc imunitnému systému v boji proti rakovine a iným chorobám. T bunky sa odoberú od pacienta a pestujú sa v laboratóriu, aby sa maximalizovala pravdepodobnosť úspešnej reakcie imunitného systému, a potom sa vložia späť do pacienta na boj proti rakovine.
V štúdii na zvieratách od Wanga a kolegov publikovanej vOncotargetATO v kombinácii s cytotoxickými T bunkami mala synergický účinok a predĺžený čas prežitia v modeli pľúcnych metastáz rakoviny hrubého čreva. Wang a vedci poznamenali, že úspechy s adoptívnou terapiou T-bunkami sa často pripisujú redukcii regulačných T-buniek a že ATO môže mať pozitívne účinky pri vyčerpaní týchto buniek.
Metastázy v pľúcach z rakoviny pečene
Vzhľadom na úspech ATO v APL sa vedci pýtali, či by ATO mohol mať podobný účinok na rakovinu pečene. Podľa správy Lu a kolegov bolo preukázané, že infúzie ATO inhibujú rast nádorov pri rakovine pečene.
Ďalej sa uvádza, že ATO je účinným liekom pri liečbe pľúcnych metastáz z rakoviny pečene so súvisiacou rakovinovou bolesťou.Lu a kolegovia poznamenali, že štúdie preukázali, že ATO môže inhibovať inváziu a metastázy do buniek rakoviny pečene inhibíciou proteínu nazývaného RhoC a že RhoC a jeho „molekula bratranca“ ezrin môžu byť zapojené do protinádorovej funkcie ATO. .
Preto sa zamerali na štúdium mechanizmu inhibície metastatických buniek rakoviny pečene pomocou ATO. Ako okno sledovania použili expresné vzorce ezrínu pred a po liečbe ATO a zistili, že liečba ATO môže výrazne znížiť expresiu ezrínu v rakovine pečene.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme alebo GBM je rýchlo rastúci agresívny nádor na mozgu. Toto je typ rakoviny, ktorý vzal život Tedovi Kennedymu, a ten, ktorý bol diagnostikovaný senátorovi Johnovi McCainovi v roku 2017.
Uvádza sa, že oxid arzenitý inhibuje, ale nie regresne, rast širokej škály solídnych nádorov vrátane GBM v klinicky bezpečnej dávke (1–2 μM). Yoshimura a kolegovia poznamenali, že nízka koncentrácia (2 μM) oxidu arzenitého by mohla vyvolať diferenciáciu buniek GBM a môže tiež zvýšiť účinok iných protirakovinových terapií, ak sa používajú v kombinácii v štúdiách na myšiach, a dúfame, že to môže predstavovať nové príležitosti. pre budúce terapie GBM.
Osteosarkóm
Osteosarkóm je častá rakovina kostí a miera vyliečenia sa za posledných 25 až 30 rokov príliš nepohla.
Proces nazývaný autofágia odkazuje na to, že lyzozómy vašich buniek degradujú a eliminujú proteínové agregáty a poškodené organely - v podstate tak, že odstránia odpadky, aby bola bunková cytoplazma čistá.
Autofágická modulácia sa považovala za potenciálnu terapeutickú stratégiu pre osteosarkóm a predchádzajúca štúdia naznačila, že ATO vykazuje významnú antikarcinogénnu aktivitu.
Wu a kolegovia nedávno preukázali, že ATO zvyšuje aktivitu autofágie v experimentálnych bunkách ľudského osteosarkómu (bunková línia MG-63). Je zaujímavé, že blokovanie autofágie (užívanie drog alebo genetické inžinierstvo)pokleslaATO-indukovaná bunková smrť, čo naznačuje, že ATO spúšťa autofagickú bunkovú smrť v bunkách MG-63.
Wu a kolegovia dospeli k záveru: „Tieto údaje dokazujú, že ATO indukuje smrť buniek osteosarkómu indukovaním nadmernej autofágie, ktorá je sprostredkovaná cestou ROS-TFEB. Táto štúdia poskytuje nový protinádorový mechanizmus liečby ATO pri osteosarkóme. “
Slovo od Verywell
Za posledných tridsať rokov sa APL zmenila z vysoko smrteľnej choroby na vysoko liečiteľnú. V týchto pokrokoch sa považujú za liečebné stratégie ATRA, chemoterapia a v poslednej dobe ATO.
Vďaka týmto pokrokom však stále existuje určité „nevysporiadané územie“. Tu možno uvažovať o dlhodobejšej bezpečnosti a účinnosti ATO, aj keď doteraz hlásené dlhodobé údaje s ATO + ATRA boli priaznivé. Ďalšou nevyrovnanou oblasťou môžu byť preferované udržiavacie terapie v ére ATRA / ATO.
.jpg)
.jpg)
