dlerick / Getty Images
Keď boli v roku 2015 prvýkrát predstavené, nová trieda anti-cholesterolových liekov - inhibítory PCSK9 - vyvolala v novinách, ba dokonca aj v kardiologickej komunite, veľa rozruchu. Prvé inhibítory PCSK9 schválené FDA - Repatha (evolucumab) a Praluent (alirocumab) - sa preukázali ako veľmi účinné pri znižovaní LDL cholesterolu („zlý“ cholesterol) a mnohí odborníci boli optimistickí v tom, že tieto lieky sa ukážu ako skvelá alternatíva. pre ľudí, ktorí mali ťažkosti s užívaním alebo radšej by nemali brať statíny.
Od tej doby (ako to často býva v prípade nových, veľmi populárnych liekov) bolo toto počiatočné nadšenie zmiernené skúsenosťami a klinici vyvinuli realistickejšie očakávania týkajúce sa inhibítorov PCSK9.
Dve hlavné klinické štúdie teraz preukázali definitívny prínos pre Repathu (evolokumab) a Praluenta (alirokumab) pri znižovaní závažných kardiovaskulárnych príhod. V reakcii na cenové obavy výrobcovia liekov tiež znížili ceny týchto liekov a rozšírili programy zliav, vďaka čomu sú dostupnejšie.
Ako fungujú inhibítory PCSK9?
Inhibítory PCSK9 sú monoklonálne protilátky, ktoré sa viažu na a inhibujú cholesterol regulujúci enzým nazývaný proproteín konvertáza subtilizín / kexín 9 "(PCSK9). Narušením enzýmu PCSK9 môže táto skupina liekov výrazne znížiť cirkulujúce hladiny LDL cholesterolu. Funguje to ako toto:
Povrch pečeňových buniek obsahuje receptory LDL, ktoré viažu cirkulujúce častice LDL (ktoré obsahujú LDL cholesterol) a odstraňujú ich z krvi. Ako LDL častice, tak aj LDL receptory sa potom presunú do pečeňových buniek, kde sa LDL častice rozpadnú. LDL receptory sa potom vracajú na povrch pečeňových buniek, kde môžu „zachytiť“ viac LDL častíc.
PCSK9 je regulačný proteín, ktorý sa tiež viaže na LDL receptory v pečeňových bunkách. LDL receptory viazané na PCSK9 sa nerecyklujú späť na povrch bunky, ale naopak sa rozkladajú vo vnútri bunky.
PCSK9 preto obmedzuje schopnosť pečene odstraňovať LDL cholesterol z krvi. Inhibíciou PCSK9 tieto nové lieky účinne zlepšujú schopnosť pečene odstraňovať LDL cholesterol z obehu a znižujú hladinu LDL v krvi.
Keď sa k liečbe vysokými dávkami statínov pridá inhibítor PCSK9, hladiny LDL cholesterolu sa bežne znižujú pod 50 mg / dl a často na 25 mg / dl alebo menej.
Inhibítory PCSK9
Keď bol regulačný proteín PCSK9 objavený začiatkom roku 2000, vedci okamžite zistili, že inhibícia tohto proteínu by mala mať za následok podstatne zníženú hladinu LDL cholesterolu. Farmaceutické spoločnosti sa okamžite pustili do závodu na vývoj inhibítorov PCSK9.
Je pôsobivé, že toto sústredené úsilie tak rýchlo viedlo k vývoju a schváleniu účinných inhibítorov PCSK9. Oba dostupné lieky - Repatha vyvinutá spoločnosťou Amgen a Praluent vyvinutá spoločnosťou Sanofi a Regeneron - sú monoklonálne protilátky. Výhodou monoklonálnej protilátky je, že je navrhnutá tak, aby pôsobila iba na cieľový proteín (v tomto prípade PCSK9) a teoreticky prinajmenšom nikde inde.
Oba dostupné lieky sa musia podávať subkutánnou injekciou (ako je inzulínová terapia) a podávajú sa raz alebo dvakrát mesačne.
Klinické skúšky s inhibítormi PCSK9
Včasné klinické štúdie sa uskutočňovali s evolukumabom (štúdie OSLER) a s alirokumabom (štúdie ODYSSEY), ktorých cieľom bolo vyhodnotiť bezpečnosť a znášanlivosť týchto nových liekov.
V týchto štúdiách dostávalo jeden alebo druhý z týchto liekov viac ako 4 500 pacientov, u ktorých sa ukázalo, že je ťažké liečiť hladinu cholesterolu. Pacienti boli randomizovaní tak, aby dostávali buď inhibítor PCSK9 spolu so statínovým liekom, alebo samotný statínový liek. Poznač si tožiadny pacient nebol liečený iba inhibítorom PCSK9. Všetci účastníci štúdie dostávali statíny.
Výsledky vo všetkých týchto skúškach boli podobné - LDL cholesterol sa znížil u pacientov užívajúcich inhibítor PCSK9 asi o 60% v porovnaní s kontrolnými skupinami liečenými samotným statínom. Tieto prvé štúdie neboli špeciálne navrhnuté na meranie zlepšení kardiovaskulárnych výsledkov, ale pozorované výsledky u ľudí randomizovaných na užívanie inhibítora PCSK9 vyzerali sľubne.
Na konci roka 2016 štúdia GLAGOV preukázala, že u 968 ľudí s ochorením koronárnych artérií (CAD), ktorí boli randomizovaní na liečbu buď evolokumabom plus statínom alebo samotným statínom, došlo u tých, ktorí dostávali evolokumab (priemerne) k 1% zníženiu objemu ich aterosklerotických plakov - celkom priaznivý výsledok.
Prvá veľká štúdia navrhnutá na vyhodnotenie klinických výsledkov s inhibítorom PCSK9, štúdia FOURIER, bola zverejnená začiatkom roka 2017. Táto veľká štúdia zahŕňala viac ako 27 000 ľudí s CAD a opäť ich randomizovala do skupiny, ktorá dostávala evolokumab plus statín oproti samotnému statínu. Po priemernej dobe sledovania 22 mesiacov sa klinické výsledky v skupine s evolokumabom významne zlepšili zo štatistického hľadiska, aj keď len v miernej miere. Konkrétne sa riziko infarktu znížilo o 1,5%, riziko nevyhnutnosti invazívnej liečby tiež o 1,5% a riziko mozgovej príhody o 0,4%. Výskyt smrti nebol významne znížený. Aj keď je pravdepodobné, že rozsah klinického prínosu sa zlepší s dlhšou dobou následného sledovania, dokumentácia istého prípadu bude trvať ešte niekoľko rokov.
V novembri 2018 boli zverejnené výsledky štúdií ODYSSEY-OUTCOMES pre alirocumab: vedci nakoniec zistili, že riziko opakujúcich sa kardiovaskulárnych príhod bolo nižšie u tých, ktorí dostávali alirocumab, ako u tých, ktorí dostávali placebo.
Vedľajšie účinky s inhibítormi PCSK9
V klinických štúdiách s inhibítormi PCSK9 mala väčšina pacientov aspoň niektoré vedľajšie účinky - hlavne kožné reakcie v mieste vpichu, ale medzi nežiaduce reakcie patrila aj bolesť svalov (podobná svalovým vedľajším účinkom statínov) a neurokognitívne problémy (konkrétne amnézia). a poruchy pamäti). V počiatočných štúdiách bol tento posledný vedľajší účinok pozorovaný u približne 1 percenta pacientov randomizovaných na inhibítor PCSK9.
Výskyt kognitívnych problémov, hoci je nízky, zvýšil varovné signály. V čiastkovej štúdii štúdie FOURIER neboli významné rozdiely v kognitívnych funkciách medzi ľuďmi, ktorí dostávali evolokumab plus statín, v porovnaní s ľuďmi, ktorí dostávali samotný statín. Otázkou však zostáva, či dlhodobé znižovanie hladiny cholesterolu na veľmi nízku hladinu môže zvýšiť riziko kognitívneho poklesu bez ohľadu na to, aké lieky sa na to používajú. Na lepšie zvládnutie tejto dôležitej otázky je opäť potrebné dlhodobejšie sledovanie.
Z hľadiska perspektívy inhibítory PCSK9
Inhibítory PCSK9 sa skutočne môžu ukázať ako zásadný prielom v liečbe cholesterolu a znižovaní kardiovaskulárneho rizika. Napriek všetkému nadšeniu, ktoré vyjadrujú mnohí kardiológovia, by sme však mali veci zatiaľ držať v správnej perspektíve.
Po prvé, zatiaľ čo sa zdá, že sa kardiovaskulárne výsledky týchto nových liekov výrazne zlepšujú (v relatívne krátkodobých štúdiách), doterajšie zlepšenie nie je príliš veľké. Bude potrebné vykonať dlhodobejšie sledovanie, aby sa skutočne zistilo, aký veľký úžitok tieto lieky majú - a najmä to, či nakoniec prinesú úžitok z hľadiska dlhodobej úmrtnosti.
Po druhé, ako všetky moderné „návrhové lieky“ (lieky šité na mieru konkrétnemu molekulárnemu cieľu), aj inhibítory PCSK9 sú stále drahé. Ich použitie, prinajmenšom v prvých rokoch, bude takmer určite obmedzené na ľudí, ktorí sú vystavení veľmi vysokému riziku a ktorých riziko nemožno výrazne znížiť pomocou statínov - napríklad ľudí s familiárnou hypercholesterolémiou.
Po tretie, zatiaľ čo sa o týchto liekoch hovorí ako o náhrade za liečbu statínmi, mali by sme starostlivo poznamenať, že v doterajších klinických skúškach sa používaliOkrem tohotostatíny, a nie namiesto statínov. Takže vlastne nemáme žiadne klinické údaje, ktoré by nám hovorili, či sa z nich môžu stať životaschopné náhrady statínov.
Po štvrté, zatiaľ čo bezpečnostný profil liekov PCSK9 vyzerá zatiaľ sľubne, zostávajú otvorené otázky; najmä pokiaľ ide o to, či sa môže dlhodobé zvyšovanie hladiny cholesterolu na veľmi nízku hladinu ukázať ako aspoň čiastočne kontraproduktívne, najmä pokiaľ ide o kognitívne funkcie.
Slovo od Verywell
Inhibítory PCSK9 sú novou triedou liekov znižujúcich hladinu cholesterolu, ktoré sú veľmi účinné pri znižovaní hladiny cholesterolu, prinajmenšom v kombinácii so statínovými liekmi. Ukázali sa ako veľmi užitočné u ľudí s ťažko liečiteľným cholesterolom a podľa posledných klinických štúdií už nie je isté, ako dobre a o koľko zlepšujú klinické výsledky.
.jpg)
.jpg)
.jpg)
