Vitrakvi (larotrektinib) je liek proti rakovine, ktorý dostal povolenie od FDA (Food and Drug Administration) na urýchlené schválenie použitia s pokročilými solídnymi nádormi u detí alebo dospelých s fúznymi proteínmi NTRK. Zistilo sa, že pre mnohých má vysokú mieru odozvy a dlhodobé výhody. Na rozdiel od mnohých liekov proti rakovine, ktoré sú určené na použitie so špecifickými typmi rakoviny, môže Vitrakvi účinkovať v mnohých rôznych druhoch.
SDI Productions / Getty Images
Zhruba 1 percento solídnych nádorov (ale až 60 percent niektorých nádorov u detí) obsahuje genetickú zmenu známu ako fúzia génov neutrofických receptorových kináz (NTRK). Larotrectinib je selektívny inhibítor kinázy receptora tropomyozínu (TRK), ktorý blokuje pôsobenie fúznych proteínov NTRK, ktoré vedú k nekontrolovanej signalizácii TRK a rastu nádoru. Okrem týchto výhod sú vedľajšie účinky mierne mierne v porovnaní s mnohými inými spôsobmi liečby rakoviny.
Používa
Vitrakvi je určený pre dospelých a deti, ktoré majú fúziu génov NTRK bez známej mutácie získanej rezistencie, majú buď metastatickú rakovinu alebo lokálne pokročilú rakovinu (pre ktorú by bol chirurgický zákrok znetvorujúci) a pre ktoré neexistuje uspokojivá alternatívna liečba (alebo ak po týchto liečebných postupoch pokročil rakovina).
Diagnózu génovej fúzie možno stanoviť sekvenovaním novej generácie (pozri nižšie). Práve tento špecifický genetický „odtlačok prsta“ určuje, kto môže na liek reagovať, čo z Vitrakvi robí cielenú liečbu rakoviny.
Typy rakoviny
Zatiaľ čo v priemere 1 percento solídnych nádorov obsahuje fúzne proteíny NTRK, incidencia fúzneho génu môže byť u niektorých zriedkavých typov nádorov, ako je infantilný fibrosarkóm a nádory slinných žliaz, až 60% a viac. Aj keď sa jedno percento môže javiť ako malý počet, fúzny gén sa našiel vo veľmi širokej škále typov nádorov, ktoré zastupujú veľké množstvo ľudí.
V štúdiách vedúcich k schváleniu zahŕňali typy rakoviny, ktoré boli liečené (a koľkokrát boli liečené) larotrektinibom, rôzne nádory.
Ako sa používa?
Vitrakvi sa podáva dvakrát denne, buď ako kapsuly alebo ako perorálny roztok. Dávka pre dospelých je 100 mg dvakrát denne a pokračuje sa s ňou až do progresie nádoru alebo do obmedzení liečby vedľajšími účinkami.
Výskumné štúdie
Vitrakvi bol schválený ako výsledok troch klinických štúdií u dospelých a detí, ktoré preukázali výraznú účinnosť.
Jedna štúdia publikovaná vNew England Journal of Medicinesledovalo 55 dospelých a detí vo veku od 4 mesiacov do 76 rokov. V tejto štúdii bola miera odpovede 75 percent (podľa nezávislého rádiologického prehľadu) a 80 percent podľa vyšetrovateľa odpovede. Zatiaľ nie je známe, ako dlho bude odpoveď pokračovať, pretože medián trvania odpovede (čas, po ktorom by 50 percent prípadov rakoviny pokročilo a 50 percent by bolo stále pod kontrolou) nebol dosiahnutý pri 8,3 mesiaci sledovania.
Stupeň odpovede sa líšil, pričom 13 percent malo úplnú odpoveď, 62 percent čiastočnú odpoveď a 9 percent stabilnú chorobu. Viac ako polovica ľudí zostala po jednom roku bez progresie.
Pri prvom podaní lieku bol stredný čas do zrejmej odpovede 1,8 mesiaca.
Aj keď odpovede pre niekoho nemusia znieť zásadne, je dôležité si uvedomiť, v čom sa líši od tradičných metód liečby, ako je chemoterapia. Pri chemoterapii by väčšine ľudí trvalo pokročiť v prípadoch pokročilého štádia rakoviny asi 6 mesiacov.
Pediatrická štúdia
Ďalšia štúdia publikovaná vLancetová onkológiaskúmali účinnosť larotrectinibu u dojčiat, detí a dospievajúcich vo veku od 1 mesiaca do 21 rokov a zistili 90-percentnú mieru odpovede u detí, ktoré mali nádory s fúznym génom.
To bolo pozoruhodné, pretože všetky tieto deti mali metastatické alebo lokálne pokročilé solídne nádory alebo nádory mozgu / miechy, ktoré buď progredovali, relapsovali, alebo vôbec nereagovali na v súčasnosti dostupné terapie.
Deti, ktoré boli liečené, ale nemali fúzny gén, nemali objektívnu odpoveď.
Zatiaľ čo väčšina študovaných ľudí mala metastatické nádory, dve z detí mali nemetastatický, ale lokálne pokročilý infantilný fibrosarkóm, pri ktorom by konvenčná liečba viedla k strate končatiny. Nádory u týchto detí sa zmenšili natoľko, že boli schopné podstúpiť chirurgický zákrok šetriaci končatiny, a po 6 mesiacoch sledovania zostali bez rakoviny.
Existuje niekoľko klinických štúdií podporovaných Národným onkologickým ústavom, ktoré ďalej skúmajú liek a jeho účinky na rôzne typy a štádia rakoviny.
Ako mutujú gény
Cielené terapie sú lieky zamerané na špecifické dráhy alebo receptory, ktoré rakovina využíva na svoj rast. Tieto terapie sa líšia od chemoterapie (lieky určené na elimináciu akýchkoľvek rýchlo sa deliacich buniek) tým, že sa zameriavajú konkrétne na rakovinu. Z tohto dôvodu majú cielené terapie často menej vedľajších účinkov ako chemoterapia.
Gény
Naša DNA sa skladá z chromozómov a na týchto chromozómoch sú tisíce génov. Gény možno považovať za „kód“, ktorý sa používa na vytvorenie všetkého od farby očí po proteíny podieľajúce sa na raste buniek.
Mutácie
V mutáciách môžu byť vložené, vymazané alebo zmenené rôzne „písmená“, aby tento kód hláskoval nesprávnu správu pre výrobu proteínu. Vo fúznych génoch je časť jedného génu fúzovaná s iným génom. Existujú dva typy týchto genetických zmien spojených s rakovinou, vrátane:
- dedičné alebo zárodočné mutácie, čo sú abnormálne gény, s ktorými sa človek narodí. Niektoré z nich môžu niekoho predisponovať k vzniku rakoviny. (Príkladom sú mutácie génu BRCA spojené s rakovinou prsníka.)
- získané alebo somatické mutácie, čo sú zmeny, ktoré nastanú po narodení v reakcii na karcinogény v prostredí alebo jednoducho v dôsledku normálnych metabolických procesov buniek. Keď dôjde k genetickým zmenám v génoch, ktoré kódujú proteíny, riadia rast rakovinových buniek (mutácie hnacích síl), môže sa vyvinúť rakovina.
Gény pre rakovinu
Mutácie v dvoch druhoch génov môžu viesť k rozvoju rakoviny (a často sú prítomné genetické zmeny v obidvoch).
Dva typy génov, ktoré vedú k rakovine
- Gény na potlačenie nádorov
- Onkogény
Gény potlačujúce nádory kódujú proteíny, ktoré opravujú poškodenú DNA v bunkách, alebo bunku eliminujú, ak ju nie je možné opraviť. Ak sa tieto bunky neopravia, môžu sa z nich stať rakovinové bunky. Gény potlačujúce nádory sú často autozomálne recesívne, čo znamená, že aby sa vyskytlo riziko rakoviny, musia byť obe kópie mutované alebo zmenené. Gény BRCA sú príkladmi génov potlačujúcich nádory.
Onkogény sú často autozomálne dominantné a podieľajú sa na raste a delení buniek. Ak sú tieto gény abnormálne, dajú sa vizualizovať ako riadiace proteíny, ktoré tlačia nadol na akcelerátor automobilu (udržuje bunkové delenie) bez zastavenia.
Spôsob činnosti
Zatiaľ čo veľa cielených terapií sa zameriava na špecifické mutácie v rakovinových bunkách (ktoré následne kódujú abnormálne proteíny), Vitrakvi sa zameriava na proteíny, ktoré vznikajú pri fúzii génov neurotrofického receptora tyrozínkinázy (NTRK).
Kinázy receptora pre tropomyozín (TRK) sú skupinou signálnych proteínov, ktoré sa podieľajú na raste buniek. Keď sú gény, ktoré vytvárajú tieto proteíny, abnormálne fúzované s iným génom, môže sa gén „zapnúť“, čo vedie k signálom, ktoré spôsobujú rast rakoviny.
Larotrectinib môže inhibovať tieto abnormálne signály, takže rakovina už nerastie. V súčasnej dobe je larotrectinib jediným selektívnym inhibítorom TRK, ktorý sa skúma.
Presná medicína
Lieky ako Vitrakvi (larotrektinib) sú dôležitou súčasťou takzvanej presnej medicíny. Presná medicína je prístup, ktorý sa zameriava na konkrétne informácie o nádore človeka (napríklad o genetických zmenách diskutovaných vyššie) pri diagnostike a liečbe rakoviny. To je v kontraste s prístupom „univerzálnej liečby pre všetkých“ pri liečbe rakoviny na základe samotného typu bunky.
Počet ľudí s rakovinou, ktorí by mohli mať prospech z presnej medicíny, sa líši podľa typu nádoru, odhaduje sa však, že všetky kombinované liečby presnou medicínou (vrátane larotrektinibu) môžu v súčasnosti účinkovať až u 40 až 50 percent ľudí celkovo.
Možnosti liečby presnou medicínou sa zvyčajne hodnotia na základe typu nádoru, teraz sa to však mení. Keytruda (pembrolizumab) bola prvou presnou liečbou použitou u všetkých typov rakoviny a teraz je druhým liekom larotrectinib.
Molekulárne profilovanie
Aby sme vedeli, či niekto, kto má rakovinu, môže mať úžitok z precíznej medicíny, je dôležité si uvedomiť nielen typ alebo podtyp rakoviny, ale aj základné molekulárne a genetické zmeny, ktoré sú tu prítomné. Napríklad pre väčšinu ľudí s diagnostikovanou chorobou (pre kohokoľvek, kto má nemalobunkový karcinóm pľúc) sa teraz odporúča molekulárne testovanie (profilovanie génov) rakoviny pľúc.
Sekvenovanie novej generácie
Zatiaľ čo testy na špecifické génové mutácie je možné vykonať pre špecifické druhy rakoviny, detekcia genetických zmien v nádoroch, ako je napríklad fúzny gén NTRK, vyžaduje sekvenovanie ďalšej generácie. Toto testovanie je oveľa komplexnejšie a zameriava sa na mutácie, génovú amplifikáciu a fúzie (napríklad fúzie TRK), na ktoré môžu súčasné lieky zacieliť.
Fúzny gén NTRK bol nájdený v 80. rokoch 20. storočia, ale až po dostupnosti sekvenovania novej generácie mohli vedci testovať prítomnosť tohto génu pri rôznych druhoch rakoviny.
Zmeny, ako napríklad fúzny gén NTRK, sa označujú ako „tumor agnostické“, čo znamená, že sa môžu vyskytovať pri mnohých rôznych druhoch rakoviny.
Vedľajšie účinky
Vedľajšie účinky liečby rakoviny sú mnohým dobre známe, najmä tie, ktoré súvisia s chemoterapiou. Našťastie boli vedľajšie účinky spojené s larotrectinibom pomerne málo a mierne. Vedľajšie účinky sú hodnotené na škále od 1 do 5, najhoršia je 5. V štúdiách malo 93 percent pacientov vedľajšie účinky klasifikované ako 1. alebo 2. stupeň, 5 percent malo príznaky 3. stupňa a neboli zaznamenané žiadne účinky 4. alebo 5. stupňa.
Ešte dôležitejšie je, že ani jeden človek nemusel kvôli vedľajším účinkom vysadiť lieky a iba 13 percent z tohto dôvodu vyžadovalo zníženie dávky. Aj keď bola dávka pre týchto ľudí znížená, liek nebol o nič menej účinný.
Medzi najčastejšie vedľajšie účinky patrili:
- Anémia (17 až 22 percent)
- Zvýšené funkčné pečeňové testy (22 až 44 percent)
- Prírastok hmotnosti (4 percentá)
- Znížený počet bielych krviniek (21 percent)
U niektorých pacientov sa zistilo, že extrémna nevoľnosť a pokles ejekčnej frakcie sú ďalšími vedľajšími účinkami, ktoré sa vyskytli počas 28 dní po skúške.
Získaný odpor
Rezistencia je dôvodom, prečo väčšina druhov rakoviny postupuje počas liečby, ako je cielená liečba, a u 11 percent študovaných ľudí sa vyvinula rezistencia vedúca k progresii ochorenia.
Predpokladá sa, že rezistencia je najčastejšie spôsobená získanými mutáciami, ktoré menia NTRK, a dúfajme, že (ako sme videli pri niekoľkých ďalších cielených terapiách) budú lieky druhej a tretej generácie v tejto kategórii vyvinuté pre tých, ktorí čelia rezistencii.
Náklady
Náklady na larotrectinib, podobne ako nedávno schválené lieky proti rakovine, sú značné. Je ťažké oceniť tento liek, najmä preto, že nie je k dispozícii žiadny iný súčasný liek, ktorý by sa celkom podobal.
Je dôležité overiť si u svojho poskytovateľa zdravotnej starostlivosti, aké liečby kryje vaše poistenie.
Slovo od Verywell
Vitrakvi (larotrectinib) je jedinečný v tom, že môže účinkovať pri mnohých rôznych druhoch rakoviny a uspokojiť tak potreby rôznorodej populácie ľudí. Ukazuje sa tiež, že poskytuje doteraz nevídanú účinnosť pre niektoré zriedkavé typy nádorov, ako je fibrosarkóm pre deti.
Presná medicína umožňuje lekárom liečiť rakovinu na základe molekulárnych rozdielov v nádoroch, nielen v bunkách pozorovaných pod mikroskopom. A nakoniec, pre tých, ktorí sú frustrovaní z toho, ako dlho trvá výskum a vývoj nových liekov proti rakovine, je larotrectinib prototypom lieku, ktorý sa rýchlo dostal k tým, pre ktorých môže byť prínosom prielomové označenie a urýchlené schválenie.
Čo je to presná medicína?
