Prehľad inhibítorov JAK

Inhibítory Janus kinázy (JAK) sú skupinou liekov, ktoré inhibujú aktivitu a reakciu jedného alebo viacerých enzýmov Janus kinázy (JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2). Tieto enzýmy zvyčajne podporujú zápal a autoimunitu. Interferenciou s enzýmovými signálnymi dráhami sa môžu inhibítory JAK použiť na pomoc pri liečbe rakoviny a zápalových chorôb, ako je reumatoidná artritída (RA) a psoriatická artritída (PsA).

Inhibítory JAK prichádzajú vo forme tabliet, čo je zvyčajne príťažlivejšie ako nutnosť injekcie alebo infúzie biologického lieku.

Jiaqi Zhou / Verywell

V USA je v súčasnosti k dispozícii iba niekoľko liekov s inhibítorom JAK.

Oni sú:

• Xeljanz (tofacitinib)
• Olumiant (baricitinib)
• Jakafi (ruxolitinib)
• Rinvoq (upadacitinib)

Všetky schválené inhibítory JAK sa zameriavajú na všetky enzýmy JAK. Niekoľko ďalších, ktoré sú momentálne vo vývoji, je selektívnych pre určité enzýmy JAK.

Čo robia

Nadmerný zápal môže byť problémom v podmienkach, ako je RA, rakovina a iné zápalové stavy.

Cytokíny sú zápalové proteíny, ktoré sa viažu na receptory imunitných buniek. To signalizuje, že enzýmy JAK pridávajú do svojich receptorov chemický fosfát, ktorý priťahuje signálny prevodník a aktivátor proteínov transkripcie (STAT). STAT proteíny ďalej zvyšujú zápal.

Nadmerná aktivita tohto procesu môže spôsobiť, že budete náchylní na všetky druhy autoimunitných chorôb - stavy, pri ktorých váš imunitný systém napáda zdravé a normálne tkanivá vo vašom tele.

Enzýmy JAK významne prispievajú k procesu, ktorý vytvára a udržuje autoimunitu. Blokovaním týchto enzýmov inhibítory JAK inhibujú autoimunitný proces a znižujú účinok správ prichádzajúcich z cytokínov. To upokojuje zlyhanie imunitného systému, pomáha zmierniť zápal a zmierňuje ďalšie súvisiace príznaky.

Xeljanz (tofacitinib)

Spoločnosť Xeljanz získala schválenie od Amerického úradu pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) v roku 2012 a je jedným z najčastejšie predpisovaných liekov vo svojej triede.

Používa

Xeljanx je schválený na liečbu:

• Reumatoidná artritída
• Psoriatická artritída
• Ulcerózna kolitída

Aj keď to v súčasnosti nie je schválené na iné použitie, niekoľko štúdií naznačuje, že Xeljanz môže byť účinný pri liečbe:

• Crohnova choroba
• Alopecia areata
• Vitiligo
• Psoriáza
• Atopická dermatitída

Liek sa môže používať mimo označenia pre tieto a ďalšie podmienky.

Formulácie a dávkovanie

Liečivo je dostupné v tabletách s obsahom 5 miligramov (mg) a 11 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním.

Prebiehajúci výskum

Výskum účinku Xeljanxu na psoriázu priniesol pozitívne výsledky.

Analýza roku 2019 vBritish Journal of Dermatologyzhromaždené údaje z jednej štúdie fázy 2, štyroch štúdií fázy 3 a jednej dlhodobej rozšírenej štúdie pozostávajúcej z pacientov s psoriázou užívajúcich tofacitinib. Vedci zistili, že u tých, ktorí užívali tofacitinib, došlo k zmierneniu symptómov vrátane kožných plakov, čo viedlo k zlepšenie kvality života.

Liek bol dobre tolerovaný a bezpečnosť a vedľajšie účinky boli podobné ako pri liečbe antireumatickými liekmi modifikujúcimi chorobu (DMARD). Ďalej účastníci, ktorí užívali 10 mg denne, vykazovali väčšie zlepšenie ako tí, ktorí užívali 5 mg denne.

Účinnosť lieku bola porovnateľná s metotrexátom alebo biologickým Enbrelom (etanercept) v dávke 50 týždenne. Vyššia dávka bola porovnateľná s dávkou Enbrelu 100 mg týždenne.

Autori dospeli k záveru, že Xeljanz má profil prínosu a rizika podobný ostatným systémovým liečeniam a je lepšou voľbou pre ľudí, ktorí uprednostňujú perorálnu liečbu pred injekčnými biologickými látkami.

Xeljanz pre reumatoidnú artritídu

Výskum zverejnený v januári 2019Lancetnaznačuje, že inhibítory JAK sú najbezpečnejšou a najefektívnejšou liečbou alopécie areata, autoimunitného stavu, ktorý spôsobuje vypadávanie vlasov v škvrnách. Predpokladá sa, že tieto lieky blokujú kľúčové signálne dráhy zodpovedné za aktivitu ochorenia.

Olumiant (baricitinib)

FDA schválila Olumiant v roku 2018.

Používa

Olumiant je schválený pre dospelých so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, ktorí predtým nemali adekvátnu odpoveď na liečbu metotrexátom alebo inhibítormi faktora nekrózy nádorov (TNF).

V Európe bol schválený ako druholíniová liečba stredne ťažkej až ťažkej RA u dospelých, buď ako monoterapia (liečba jedným liekom) alebo v kombinácii s metotrexátom.

Štúdia z roku 2020, ktorá v súčasnosti nie je schválená na toto použitie, naznačuje, že kombinácia baricitinibu s priamo pôsobiacimi antivirotikami môže znížiť infekčnosť, vírusovú replikáciu a zápal spojený s COVID-19.

Baricitinib sa skúmal aj ako liečba psoriázy. Štúdia z roku 2016 uviedla výrazné zlepšenie symptómov, je však potrebný ďalší výskum. Použitie pri psoriáze sa považuje za nepovolené.

Formulácie a dávkovanie

Olumiant je dostupný ako 2 mg tablety užívané jedenkrát denne. FDA neschválila dávku 4 mg s odvolaním sa na závažné nežiaduce reakcie. Štúdie preukázali, že infekcie horných dýchacích ciest a vysoké hladiny cholesterolu boli zriedkavé, ale častejšie pri liečbe baricitinibom vo vyšších dávkach. Zloženie: 100% bavlna.

Prebiehajúci výskum

Podľa správy z roku 2019 zverejnenej vArtritída a výskum starostlivosti,Olumiant v monoterapii 4 mg denne poskytuje účinnú kontrolu ochorenia u ľudí s reumatoidnou artritídou.

Pacienti v štúdii, ktorí nereagovali dobre na samotný baricitinib, vykazovali po pridaní metotrexátu zlepšenú kontrolu ochorenia.

Jakafi (ruxolitinib)

Jakafi sa prvýkrát stal schváleným FDA v roku 2011.

Používa

Jakifi je schválený na liečbu:

• Stredne závažná alebo vysoko riziková myelofibróza vrátane primárnej myelofibrózy
• Myelofibróza po polycytémii vera
• Postesenciálna trombrocytémia myelofibróza

Ruxolitinib sa môže používať mimo označenia pre niekoľko ďalších indikácií.

Skúma sa to ako potenciálna liečba choroby štep proti hostiteľovi. Doteraz boli sľubné výsledky u ľudí s touto chorobou, ktorí nemajú silnú hnačku alebo nereagujú dobre na iné dostupné terapie. Zloženie: 100% bavlna.

Vyšetrovanie sa tiež týka:

• Plaková psoriáza
• Alopecia areata
• Relapsový difúzny veľký B-bunkový lymfóm
• Periférny T-bunkový lymfóm

Formulácie a dávkovanie

Tento liek je dostupný vo forme tabliet v dávkach od 5 mg do 25 mg. Pred začatím liečby Jakafim a počas jeho užívania je potrebné sledovať počet krvných doštičiek kvôli riziku trombocytopénie, anémie a neutropénie.

Prebiehajúci výskum

Ruxolitinib (INCB18424) bol vyvinutý na liečbu strednej alebo vysoko rizikovej myelofibrózy, ktorá ovplyvňuje kostnú dreň, a na polycytémiu vera, ak zlyhala iná liečba. Je navrhnutý tak, aby inhiboval JAK1 a JAK2. Štúdie fázy 3 preukázali významné výhody pri zmierňovaní príznakov myelofibrózy.

Na konci roku 2011 bol topický ruxolitinib schválený na liečbu myelofibrózy. Bol schválený v roku 2014 na liečbu polycytémie vera.

V súčasnosti prebiehajú klinické štúdie s ruxolitinibom na liečbu psoriázy s plakmi, alopécie areata, rakoviny pankreasu a dvoch typov lymfómov.

Rinvoq (upadacitinib)

Rinvoq je novší liek v tejto skupine, ktorý získal schválenie FDA v roku 2019.

Používa

Rinvoq je schválený na liečbu dospelých so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou, ktorí nereagovali dobre alebo nedokázali tolerovať metotrexát.

Pre Rinvoq prebiehajú štúdie zamerané na liečbu:

• Crohnova choroba
• Ulcerózna kolitída
• Atopická dermatitída
• Ankylozujúca spondylitída
• Psoriáza
• Psoriatická artritída
• Zápalové ochorenie čriev

Tieto použitia neboli schválené FDA, a preto sa považujú za použitie mimo označenia.

Formulácie a dávkovanie

Tento liek je dostupný vo forme 15 mg tabliet, ktoré sa užívajú raz denne.

Prebiehajúci výskum

Výsledky boli všeobecne pre liek Rinvoq pozitívne ako liečenie neschválených použití uvedených vyššie.

Výskum publikovaný koncom roka 2019 uviedol, že upadacitinib bol účinný a dobre tolerovaný u ľudí s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou, ktorí netolerovali alebo nereagovali dobre na nesteroidné protizápalové lieky (NSAID). Autori odporučili ďalšie skúmanie lieku pre typy axiálnej sponyloartritídy.

Čo je v príprave?

Potrubné lieky sa v súčasnosti vyvíjajú a testujú, zatiaľ však nie sú schválené FDA na akékoľvek použitie. Každý z týchto liekov musí prejsť tromi fázami klinických skúšok, aby mohol byť predložený na schválenie FDA.

Niekoľko inhibítorov JAK si razí cestu potrubím a prechádza klinickými skúškami zameranými na zistenie ich bezpečnosti a účinnosti pri liečbe rôznych autoimunitných stavov.

Filgotinib (GLPG0634)

Filgotinib je vysoko selektívny inhibítor JAK1, ktorý sa testuje na liečbu:

• Reumatoidná artritída
• Psoriatická artritída
• Zápalové ochorenie čriev (Crohnova choroba, ulcerózna kolitída)
• HIV choroba

„Vysoko selektívny“ znamená, že je zameraný iba na určité enzýmy JAK, a nie na ich veľkú skupinu. Vedci predpokladajú, že by to mohlo znamenať vyššie dávky s menším počtom vedľajších účinkov.

Postavenie

Skúšky fázy 3 boli ukončené. Koncom roka 2019 výrobca predložil novú žiadosť o liek (NDA) spolu s žiadosťou o prioritné preskúmanie, čo niekedy urýchľuje proces schvaľovania.

V auguste 2020 FDA zamietla liek z dôvodu toxicity. Žiadosti boli predložené aj regulačným agentúram v Európe a Japonsku.

Hlavné body výskumu

Tu je ukážka výsledkov z doterajšieho výskumu filgotinibu.

Použiť pre RA:

• Dve štúdie fázy 2b s RA preukázali, že tento liek je účinný v kombinácii s metotrexátom aj ako monoterapia.
• Štúdie fázy 3 preukázali, že filgotinib je účinný pre ľudí s aktívnou RA, ktorí nereagovali na biologické DMARDs alebo ich nedokázali tolerovať, a pre tých, ktorí nikdy neužívali metotrexát.
• Jednoročná štúdia fázy 3 zistila, že výsledky sú konzistentné počas celého trvania štúdie.
• Analýza porovnávajúca filgotinib v rôznych dávkach a v kombinácii s rôznymi RA liečivami zistila, že najúčinnejším liečebným režimom pre RA bola denná dávka 100 mg alebo 200 mg plus metotrexát. Autori neuvádzajú žiadne významné riziko závažných vedľajších účinkov.

Použitie pri iných chorobách:

• Pokiaľ ide o psoriatickú artritídu, štúdia fázy 2 v roku 2020 preukázala, že filgotinib významne zlepšila kvalitu života súvisiacu so zdravím u 131 účastníkov.
• Pokiaľ ide o Crohnovu chorobu, štúdia fázy 2 z roku 2017 ukázala, že filgotinib viedol u ľudí s aktívnym ochorením k remisii príznakov významne viac ako placebo.
• Podľa inej štúdie z roku 2020 sa zdá, že filgotinib robí prospešné zmeny, ktoré môžu znížiť aktiváciu imunitného systému pri chorobe HIV.

Peficitinib (ASP015K)

Peficitinib inhibuje dva špecifické enzýmy, JAK 1 a JAK 3, a v súčasnosti sa skúma na liečbu reumatoidnej artritídy.

Postavenie

Štúdie fázy 3 sú ukončené a výrobca predložil FDA novú žiadosť o liek. Tento liek je schválený na liečbu reumatoidnej artritídy v Japonsku pod značkou Smyraf.

Hlavné body výskumu

• Ukázalo sa, že liek zlepšuje výsledky RA v dvoch štúdiách fázy 2b.
• Dve štúdie fázy 3 preukázali, že peficitinib môže zlepšiť výsledky u ľudí s RA, ktorí nereagovali dobre na iné lieky a majú stredne závažné až vážne aktívne ochorenie.
• Štúdie naznačujú, že peficitinib je pri znižovaní symptómov a potláčaní poškodenia kĺbov lepší ako placebo.
• Bol dobre tolerovaný a mal pozitívne výsledky, ktoré zostali konzistentné počas celého trvania celoročnej štúdie.

Itacitinib (INCB039110)

Itacitinib je predmetom vyšetrovania zameraného na liečbu:

• Plaková psoriáza
• Chronické ochorenie štep-hostiteľ

Tiež sa navrhuje ako možná terapia pre COVID-19 kvôli špecifickým účinkom, ktoré má na imunitný systém.

Postavenie

V súčasnosti prebiehajú štúdie fázy 2 na testovanie účinnosti a bezpečnosti itacitinibu pri liečbe psoriázy s plakmi. Liečivo prešlo do fázy 3 pre chronické ochorenie štep proti hostiteľovi napriek neúspechu v pokusoch o akútnu formu stavu.

V polovici roku 2020 sa pre COVID-19 ešte nezačal výskum.

Zvýraznenie výskumu

Štúdia fázy 2 publikovaná v roku 2016 preukázala významné zlepšenie v hodnotení príznakov psoriázy s plakmi.

Abrocitinib (PF-04965842)

Abrocitinib je perorálny selektívny inhibítor JAK1, ktorý sa v súčasnosti skúma na liečbu:

• Plaková psoriáza
• Atopická dermatitída, stredne ťažká až ťažká, u dospelých a dospievajúcich
• Vitiligo
• Alopecia Areata
• Autoimunitné choroby s postihnutím JAK1

Postavenie

Tento liek ešte nie je schválený na akékoľvek použitie. V júni 2020 sa začali klinické štúdie fázy 2, fázy 2b a fázy 3 pre abrocitinib ako liečbu atopickej dermatitídy. Bola dokončená najmenej jedna štúdia fázy 2 s ložiskovou psoriázou. Ďalšie možné použitia sú v skorších štádiách štúdia.

Hlavné body výskumu

• Abrocitinib absolvoval najmenej jednu štúdiu fázy 2, v ktorej preukázal, že zlepšil príznaky a bol dobre tolerovaný.
• Výskum zo štúdie Britskej asociácie dermatológov z roku 2017 zistil, že abrocitinib bol dobre tolerovaný a účinný pri zlepšovaní príznakov stredne ťažkej až ťažkej ložiskovej psoriázy.
• Štúdia z roku 2018 naznačuje, že liek môže byť všeobecne prospešný pri zápalových ochoreniach. Ďalší dokument z tohto roku uvádza dôkazy zo štúdií na zvieratách, ktoré naznačujú, že abrocitinib by sa mal študovať na autoimunitné ochorenia.

SHR0302

SHR0302 sa považuje za vysoko selektívny inhibítor JAK1, JAK2 a JAK3. Vyšetruje sa to ako možná liečba:

• Reumatoidná artritída
• Ankylozujúca spondylitída
• Lupus
• Crohnova choroba
• Ulcerózna kolitída
• Alopecia areata
• Atopická dermatitída
• Myoproliferatívne neoplazmy (druh rakoviny krvi)
• Pečeňová fibróza (ochorenie pečene)

Postavenie

Tento liek ešte nie je schválený na akékoľvek použitie. V máji 2020 zahájili vedci v USA a Číne klinické štúdie fázy 2 s alopéciou areata a čínski vedci zahájili štúdiu fázy 1 s poškodením pečene. V júni 2020 sa začali skúšky fázy 2 a 3 s ankylozujúcou spondylitídou.

V roku 2019 začali klinické štúdie fázy 2 pre ulceróznu kolitídu a Crohnovu chorobu. Liek tiež dosiahol štúdie fázy 2 pre atopickú dermatitídu. Očakáva sa, že skúšky fázy 3 s reumatoidnou artritídou sa ukončia v roku 2022. Pre lupus sa začal predbežný výskum.

Hlavné body výskumu

Doposiaľ bolo ukončených a zverejnených veľmi málo výskumov o tomto lieku.

• Štúdia z Číny z roku 2019 naznačila, že SHR0302 môže inhibovať rast myoproliferatívnych novotvarov a znižovať zápal zmenou signálnej dráhy JAK-STAT. Tieto účinky však boli slabšie ako účinky Jakafiho.
• Štúdia z roku 2016 preukázala, že SHR0302 môže zmierniť pečeňovú fibrózu zameraním na funkcie pečeňových hviezdicových buniek.
• Štúdia z roku 2016 ukázala, že liečivo spôsobilo množstvo potenciálne prospešných zmien imunitnej funkcie u potkanov s artritídou vyvolanou liečivom.

BMS-986165

BMS-986165 sa v súčasnosti študuje na liečbu:

• Plaková psoriáza (stredne ťažká až ťažká)
• Crohnova choroba
• Ulcerózna kolitída
• Psoriatická artritída
• Lupus
• Autoimunitné ochorenie

Postavenie

Od polovice roku 2020 bol tento liek v testoch fázy 3 na psoriázu s plakmi; štúdie fázy 2 pre Crohnovu chorobu, psoriatickú artritídu, lupus a ulceróznu kolitídu; a štúdie fázy 1 pre autoimunitné ochorenia všeobecne.

Hlavné body výskumu

• Údaje zo štúdií fázy II ukazujú, že liek účinne zmierňoval príznaky u ľudí s plakovou psoriázou, ktorí užívali 3 mg alebo menej denne počas 12 týždňov.
• Štúdia z roku 2019 uvádza, že BMS-986165 je medzi inhibítormi JAK jedinečný a môže mať vlastnosti, vďaka ktorým je obzvlášť účinný proti autoimunitným ochoreniam.

Prečo majú lieky na potrubie podobné názvy?

V najskorších štádiách má nový liek alfanumerický názov. Neskôr mu bude pridelený všeobecný názov. Len čo ho schváli FDA, výrobca mu dá značku. Názvy liekov sa zvyčajne píšu s prvou značkou a všeobecným názvom v zátvorkách.

Možné vedľajšie účinky

Všetky lieky majú možné vedľajšie účinky. Každý inhibítor JAK má svoj vlastný jedinečný zoznam potenciálnych nežiaducich udalostí.

Existujú však niektoré, ktoré sú medzi nimi zdieľané. Niektoré bežné môžu zmiznúť, akonáhle si vaše telo zvykne na liečbu. Iné môžu pretrvávať a mať vážnejšie účinky.

Bežné

Medzi časté vedľajšie účinky, ktoré môžu s používaním zmiznúť, patria:

• Hnačka
• Bolesť hlavy
• Príznaky nachladnutia, ako je bolesť hrdla alebo nádcha alebo upchatý nos
• Závraty
• Ľahké otlaky
• Pribrať
• Nafukovanie a plyn
• Únava

Dýchavičnosť a ďalšie závažné a pretrvávajúce vedľajšie účinky by mali byť hlásené vášmu lekárovi. Niektoré sa dajú zvládnuť prostredníctvom životného štýlu a liekov, zatiaľ čo iné si vyžadujú zmenu liekov.

Potlačenie imunitného systému

Inhibítory JAK potláčajú imunitný systém, podobne ako biologické látky a tradičné lieky DMARD. Aj keď to z nich robí prospešné, znamená to, že môžu tiež zvýšiť zraniteľnosť voči závažným infekciám - najmä infekciám horných dýchacích ciest a močových ciest.

V klinických štúdiách niektorí ľudia ochoreli na tuberkulózu (TB), veľmi vážnu bakteriálnu infekciu pľúc. Ľudia, ktorí užívajú inhibítory JAK, majú tiež zvýšené riziko pásového oparu, vírusovej infekcie, ktorá spôsobuje bolestivé vyrážky.

Ak prestanete užívať tieto lieky z dôvodu infekcie (infekcií), váš imunitný systém by sa mal vrátiť do normálu a znova začať predchádzať infekciám.

Niektorí ľudia môžu mať zvýšené riziko rakoviny, pretože lieky s inhibítorom JAK blokujú imunitné procesy zodpovedné za prevenciu nádorov.

Iné

Inhibítory JAK môžu tiež u niektorých ľudí spôsobiť anémiu (nízky počet červených krviniek). Je to spôsobené tým, ako ovplyvňujú bielkoviny, ktoré telo potrebuje na tvorbu červených krviniek.

Inhibítory JAK sú tiež známe tým, že znižujú počet bielych krviniek, stav nazývaný lymfopénia.

Tieto lieky môžu tiež ovplyvniť počet cholesterolu. Váš lekár bude možno musieť predpísať statínové liečivo, ako je Lipitor (atorvastatín), ktoré bude regulovať váš cholesterol.

Môžu sa vyskytnúť krvné zrazeniny, čo vedie k zvýšenému riziku kardiovaskulárnych príhod, hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embólie.

Poškodenie pečene je tiež možnou nežiaducou reakciou pri použití inhibítora JAK. A tieto lieky sú kontraindikované u pacientov s divertikulitídou, pretože môžu viesť k viskóznej perforácii.

Slovo od Verywell

Ak máte autoimunitný stav a darí sa vám pri starších liekoch (napríklad biologických látkach alebo metotrexáte), pravdepodobne inhibítor JAK nepotrebujete. Ak ste však so staršími spôsobmi liečby nemali úspech, inhibítor JAK vám môže poskytnúť potrebnú úľavu.

Tieto lieky sú však pomerne nové a vedci sa len dozvedajú o ich dlhodobej bezpečnosti.Môžete sa porozprávať so svojím lekárom, či ich môžete užívať spolu s inými liekmi a doplnkami (interakcie sú možné), a nahlásiť akékoľvek súvisiace alebo pretrvávajúce vedľajšie účinky.

Čo je v príprave liečby RA?