Agnostická terapia nádorov sa týka liečby rakoviny, ktorá funguje na rôzne typy rakoviny. Inými slovami, namiesto liečby iba pre jeden typ rakoviny, ako je rakovina prsníka, môže táto liečba účinkovať na množstvo rôznych druhov rakoviny, napríklad melanóm, rakovina prsníka a sarkómy. Okrem toho môžu pracovať pre dospelých aj deti.
Panuwat Dangsungnoon / iStock
Namiesto liečby založenej na tom, odkiaľ nádor pochádza, lieči táto terapia rakovinu, ktorá vzniká kdekoľvek, na základe konkrétnych molekulárnych charakteristík, ktoré riadia rast nádoru. Napriek tomu, že vzniká v rôznych tkanivách, nie je nezvyčajné, že veľmi odlišné typy rakoviny používajú rovnakú cestu rastu
Zvýšené pochopenie biológie rakoviny, schopnosť robiť genomické testy na určenie toho, čo vedie k rastu konkrétnej rakoviny, a dostupnosť liekov zameraných na tieto cesty, dali vedcom schopnosť liečiť širokú škálu druhov rakoviny na molekulárnej úrovni .
V súčasnosti existuje iba niekoľko liekov schválených špeciálne na agnostickú liečbu nádorov, predpokladá sa však, že sa to vo veľmi blízkej budúcnosti rýchlo rozšíri. Zoznámime sa s definíciou a dôležitosťou agnostickej liečby nádorov, príkladmi, ktoré sa v súčasnosti používajú, a výhodami a obmedzeniami tohto liečebného prístupu.
Definícia agnostickej terapie nádoru
Agnostická terapia nádoru sa týka použitia liekov na liečbu rakoviny skôr na základe molekulárneho zloženia nádoru ako na mieste pôvodu rakoviny.
Dôležitosť
Liečba rakoviny pokročila tak, že so špecifickými typmi rakoviny (napr. Rakovina pľúc) sa už často vyberajú liečby na základe molekulárnych charakteristík nádoru.
Napríklad u nemalobunkového karcinómu pľúc namiesto výberu liečby primárne na základe toho, čo sa pozoruje pod mikroskopom, umožňuje genomické testovanie (napríklad sekvenovanie novej generácie) lekárom určiť, či má rakovina špecifickú génovú mutáciu (alebo inú zmenu). ), pre ktoré sú teraz k dispozícii cielené terapie.
Zatiaľ čo konkrétny chemoterapeutický liek sa môže podať na viac ako jeden typ rakoviny, princíp liečby je odlišný. Chemoterapia v podstate lieči všetky bunky, ktoré sa rýchlo delia.
Naproti tomu cielené terapie (a iným spôsobom imunoterapeutické lieky) sa zameriavajú na veľmi špecifickú cestu rastu. Dva druhy rakoviny, ktoré sú rovnakého typu a štádia a ktoré by reagovali podobne ako chemoterapia, môžu na liečbu cieľovým liekom reagovať veľmi odlišne.
Ak nádor nesie mutáciu, ako je napríklad mutácia EGFR, je veľmi pravdepodobné, že použitie liečiva zameraného na mutáciu (napríklad inhibítor EGFR) povedie k riadeniu rastu rakoviny. Naproti tomu, ak je nádor, ktorý nemá túto mutáciu, je nepravdepodobné, že by vôbec reagoval na inhibítor EGFR.
Liečba zameraná na tieto špecifické genómové zmeny (ktorá sa niekedy označuje ako „molekulárna signatúra“ nádoru) výrazne zmenila tak liečbu mnohých druhov rakoviny, ako aj zameranie na vývoj liekov.
Biológia a terminológia
S cieľom diskutovať o liečbe agnostikom nádorov je užitočné hovoriť o niektorých mätúcich biológiách. Ľudia sú, našťastie, čoraz silnejší a dozvedajú sa viac o svojich rakovinách, ale nie je to podobné ako pri učení sa náročného cudzieho jazyka.
Aby rakovina mohla ďalej rásť, musia sa bunky dostatočne líšiť od normálnych buniek, aby nepočúvali normálne signály tela, aby zastavili svoj rast alebo sa vylúčili. Na raste buniek sa podieľajú zložité dráhy a abnormality v mnohých z týchto bodov môžu viesť k nekontrolovanému rastu.
Génové mutácie (a ďalšie zmeny) sú základom rakoviny a práve séria týchto mutácií vedie k tomu, že sa z bunky stane rakovinová bunka. Gény sú modelom bielkovín a proteíny sú zase látkami, ktoré stimulujú alebo inhibujú rôzne body na týchto dráhach.
V súčasnosti existuje množstvo liekov (a mnoho ďalších vo vývoji a klinických skúškach), ktoré inhibujú niektoré z týchto proteínov, a preto zastavujú signalizáciu, ktorá vedie k ďalšiemu rastu rakoviny. Niekoľko výrazov znie veľmi zmätočne, ale pokiaľ sú definované, sú celkom jednoduché.
Pojem riadiaca mutácia sa týka mutácie v géne, ktorý kóduje proteín, ktorý riadi rast rakoviny. Rakoviny, ktoré majú túto mutáciu (alebo inú alteráciu), sú "závislé" na produkovanom abnormálnom proteíne, aby mohli naďalej rásť. Onkológovia na označenie tohto správania často používajú výraz závislosť od onkogénu.
Konkrétna mutácia by sa potom nazývala molekulárny podpis rakoviny.
Kritériá pre agnostické ošetrenie nádoru
Aby bola liečba účinná u všetkých typov rakoviny, je potrebné splniť niekoľko kritérií.
- Musí sa nájsť konkrétna mutácia (alebo iná zmena). Inými slovami, na zistenie zmien musí byť k dispozícii testovanie a musí sa vykonávať pomerne často.
- Nádory, ktoré majú konkrétnu mutáciu, musia reagovať na liečbu zameranú na liečbu.
- Mutáciu je potrebné nájsť pri mnohých rôznych druhoch rakoviny.
Použitie a príklady
V súčasnosti existuje niekoľko liekov, ktoré boli schválené na agnostické použitie nádoru, a ďalšie, ktoré sa týmto spôsobom používajú mimo označenia. Pozrime sa na niektoré z týchto liekov.
Keytruda
Keytruda (pembrolizumab) bol prvým liekom schváleným na liečbu agnostikom nádorov v roku 2017. Ketruda je PD-a monoklonálna protilátka klasifikovaná ako kontrolný bod inhitibor (druh lieku na imunoterapiu). Funguje tak, že v podstate „odbrzdí“ reakcia vlastného imunitného systému na rakovinu.
Keytruda je schválený pre solídne nádory u dospelých alebo detí, u ktorých sa zistí vysoká nestabilita mikrosatelitov (MSI-H) alebo nedostatok opravy nesúladu (dMMR). MSI-H alebo dMMR sa dajú nájsť pomocou testov uskutočňovaných na nádore (PCR alebo imunohistochémia).
V roku 2020 získala spoločnosť Keytruda druhé agnostické schválenie nádoru pre ľudí so solídnymi nádormi, ktoré majú vysokú mutačnú záťaž. Mutačná záťaž predstavuje mieru počtu mutácií prítomných v rakovinovom nádore a je spojená (ale nie vždy) s pozitívnou odpoveďou na lieky imunoterapie.
Vitrakvi
Vitrakvi (larotrektinib) je druhý liek, ktorý získal súhlas s agnostikovou liečbou nádorov v roku 2018. Je schválený pre dospelých alebo deti s nádormi s fúznymi proteínmi NTRK. Fúzia génu pre neurotrofnú receptorovú kinázu (NTRK) sa nachádza iba asi u 1% mnohých solídnych nádorov, ako je rakovina pľúc, ale môžu byť prítomné až u 60% niektorých typov sarkómov.
Niektoré z typov rakoviny, na ktoré sa dokázala odpoveď, zahŕňajú rakovinu pľúc, melanóm, nádory GIST, rakovinu hrubého čreva, sarkómy mäkkých tkanív, nádory slinných žliaz, infantilný fibrosarkóm, rakovinu prsníka a rakovinu pankreasu.
U dospelých s nádormi spájajúcimi fúziu génov NTRK bola miera odpovede na Vitrakvi 75% až 80%. V samostatnej štúdii s deťmi bola celková miera odpovede 90%.
Tieto odpovede boli viditeľné, aj keď ľudia dostali predchádzajúcu liečbu. Toto potvrdzuje, nakoľko závislé od tejto cesty sú tieto nádory pre rast. Odpovede boli nielen vysoké, ale použitie Vitrakvi dokázalo zvíťaziť v niektorých prípadoch a umožnilo chirurgom vykonávať menej deformujúce operácie u detí.
Rozlytrek
V roku 2019 FDA schválila použitie Rozlytreku (entrektinib) pre ľudí s nádormi, ktoré prechovávajú fúziu génov NTRK, ako aj pre nemalobunkový karcinóm pľúc so zmenou ROS1.
Liek bol schválený pre dospelých alebo deti s metastatickým karcinómom alebo pre tých, u ktorých by chirurgický zákrok mohol mať za následok výrazné znehodnotenie. Počas hodnotenia bola celková zriedkavá odpoveď 78%.
Najbežnejším karcinómom v štúdii bol sarkóm, nemalobunkový karcinóm pľúc, karcinóm prsníka, kolorektálny karcinóm, karcinóm štítnej žľazy a sekrečný karcinóm prsníka.
Mutácie BRAF
Aj keď nebola schválená konkrétna agnostická liečba nádorov, vedci zistili, že ľudia s rôznymi typmi rakoviny, ktorí majú mutácie BRAF, často reagujú na liečbu inhibítormi BRAF (zvyčajne v kombinácii s inhibítorom MEK).
Mutácie BRAF boli pôvodne zaznamenané (a liečené) u ľudí s metastatickým melanómom, ale teraz sa preukázali u nemalobunkového karcinómu pľúc (okolo 3%), karcinómu hrubého čreva, leukémie vlasových buniek, karcinómu štítnej žľazy, serózneho karcinómu vaječníkov a ďalších.
Ostatné príklady
Pretože sa testovanie novej generácie vykonáva častejšie, vedci začínajú vidieť zmeny génov, o ktorých sa predpokladalo, že sú izolované pre jeden typ rakoviny u iných typov.
Napríklad zmena pozorovaná u HER2 pozitívneho karcinómu prsníka je prítomná u niektorých ľudí s karcinómom pľúc.Medzi ďalšie príklady patrí použitie lieku Lynparza (olaparib) nielen na rakovinu prsníka, ale aj na rakovinu vaječníkov, rakovinu prostaty a rakovinu pankreasu s mutáciou BRCA.
Testovanie a skúšky
V súčasnosti je vo vývoji veľa liekov aj tých, ktoré sú predmetom klinických skúšok. Medzi typy klinických štúdií, ktoré niekedy hodnotia lieky naprieč rôznymi triedami rakoviny, patria košíkové skúšky a zastrešujúce skúšky. Vyhodnocovanie uľahčuje protokol presnej zhody s názvom NCI-MATCH.
Výhody a obmedzenia
Pokiaľ ide o možnosť použiť jednu liečbu na niekoľko rôznych druhov rakoviny, existujú jasné výhody, existujú však aj obmedzenia.
Výhody
Je samozrejmé, že nádorové agnostické lieky majú prínos, pokiaľ ide o výskum a vývoj liekov. Vývoj liekov je veľmi nákladný. Tento prístup však v skutočnosti vyniká pri liečbe zriedkavých druhov rakoviny.
Pri rakovine, ktorá postihuje iba malé percento populácie (napríklad infantilný fibrosarkóm), nemusí spoločnosť nevyhnutne „platiť“ za štúdium a vývoj liekov. To neznamená, že to nie je dôležité, ale korporácie majú tendenciu investovať peniaze spôsobom, ktorý im prinesie návratnosť.
Pri liečbe nádorovým agnostikom však môžu farmaceutické spoločnosti dostať náhradu, ak existuje množstvo ľudí s bežnejšími rakovinami, ktorí majú z liečby úžitok. Príkladom je Vitrakvi.
Ďalšou silnou výhodou je, že výskum napreduje v oblasti vedy o rakovine. Ale študovaním molekulárnych dráh rastu v nádeji, že sa im podarí nájsť liečbu, sa objavujú nové cesty s nádejou na ešte viac liečebných postupov.
Obmedzenia / riziká
Zatiaľ čo agnostické terapie nádorov môžu znieť ako liečebný cieľ budúcnosti, ich použitie má množstvo obmedzení.
Nie všetky druhy rakoviny reagujú rovnako
Aj keď majú dva rôzne typy rakoviny rovnakú mutáciu, ktorá vedie k rastu rakoviny, odpoveď na liek, ktorý je zameraný na túto mutáciu, môže byť veľmi odlišná.
Príkladom sú mutácie BRAF V600E. Melanómy alebo bunky leukémie vlasatých buniek, ktoré nesú mutáciu, majú tendenciu veľmi dobre reagovať na lieky, ktoré inhibujú BRAF. Naproti tomu rakoviny hrubého čreva, ktoré majú rovnakú mutáciu, nemajú tendenciu reagovať na inhibítory BRAF.
Dva typy rakoviny, ktoré majú rovnakú vodičskú mutáciu, môžu vyžadovať veľmi odlišné liečby na kontrolu rastu.
Ďalším obmedzením je, že genómové testovanie sa zatiaľ nestalo rutinou pre všetkých ľudí ani pri rakovine, pri ktorej by sa to dôrazne odporúčalo (napríklad pri nemalobunkovej rakovine pľúc). Pri niektorých druhoch rakoviny, najmä pri tých, ktoré sa vyskytujú zriedkavo, môže byť k dispozícii málo údajov o bežných molekulárnych charakteristikách.
Najčastejšie je použitie novších liekov, najmä liečby agnostikom nádorov, k dispozícii iba na základe klinického skúšania. Nielen, že účasť na klinických skúškach je v Spojených štátoch príliš nízka, ale existujú aj značné rozdiely v účasti, ktoré robia hodnotenie liečby naprieč vekom, rasou, pohlavím a náročnejšími.
Vývoj tiež vyžaduje čas. Podľa jednej štúdie je priemerná doba od objavenia lieku po testovanie a schválenie v USA 15 rokov. A aj keď tieto liečby v klinických štúdiách dosiahnu pokročilú úroveň, môžu pomôcť iba menšine ľudí.
Nakoniec, väčšina nových spôsobov liečby rakoviny má dnes ceny, ktoré nie sú udržateľné.
Slovo od Verywell
Liečba rakoviny na základe molekulárnych charakteristík nie je nová, ale použitie týchto spôsobov liečby u mnohých typov rakoviny sa dá takmer považovať za presný liek na steroidy.
Aj keď pôvod rakoviny (histológia) zostane dôležitý, začatie zamerania liečby na molekulárne charakteristiky (genomika a imunologické abnormality atď.) Sľubuje pokrok v oblasti onkológie spôsobmi, ktoré nás môžu rovnako prekvapiť, ako nedávny pokrok v cielenej liečbe a imunoterapia.
Zároveň je vzrušujúce myslieť si, že agnostická terapia nádorov môže viesť k liečbe zriedkavých druhov rakoviny (najmä u detí), ktoré by inak neboli možné.
-can-tell-you.jpg)
.jpg)
.jpg)
