Fenfluramín na liečbu epilepsie

Fenfluramín sa v súčasnosti vyšetruje na kontrolu záchvatov u určitých typov epilepsie. V súčasnosti farmaceutická spoločnosť Zogenix získala povolenie od amerického úradu pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) na štúdium fenfluramínu na použitie ako liečba epilepsie. Klinické skúšky prebiehajú a niektoré výsledky z počiatočnej fázy sú už k dispozícii. Tento liek však v súčasnosti nie je schválený FDA na akékoľvek použitie.

Fenfluramín sa už v Belgicku používa na liečbu epilepsie obmedzene a jeho výsledky sa pozorne sledujú.

Mayte Torres / Getty Images

Problémová história

Aj keď fenfluramín nebol nikdy schválený na liečbu epilepsie, nejde o nový liek. Po mnoho rokov sa považoval za veľmi účinný prostriedok na potlačenie chuti do jedla a v minulosti bol schválený FDA na liečbu obezity.

Fenfluramín bol zložkou populárneho produktu Fen-Phen a na trh sa uvádzal aj pod názvom Pondimin. Zistilo sa, že fenfluramín spôsobuje vážne vedľajšie účinky, vrátane zhrubnutia srdcových chlopní a pľúcnej hypertenzie. Na konci 90. rokov bol z celosvetového hľadiska uvedený na trh z dôvodu týchto obáv o bezpečnosť.

Z dôvodu potenciálne smrteľných vedľajších účinkov sa osobitná pozornosť venuje zdraviu srdca a pľúc, keď sa bude výskum vyvíjať vpred.

Indikácie

Existuje veľa druhov epilepsie a v súčasnosti je na liečbu poruchy schválených FDA viac ako 20 rôznych liekov. Všetky tieto lieky nefungujú na každý typ epilepsie a ak máte záchvaty, lekár vám predpíše liek proti záchvatom, ktorý účinne kontroluje najmä váš typ záchvatu.

Podľa Zogenixu sa fenfluramín špeciálne študuje na liečbu Dravetovho syndrómu a Lennox-Gastautovho syndrómu (LGS).

Dravetov syndróm

U detí a dospelých s Dravetovým syndrómom sa zvyčajne vyskytuje niekoľko typov refraktérnych záchvatov (t. J. Tých, ktoré sa nedajú zvládnuť štandardným lekárskym manažmentom), vrátane tonicko-klonických záchvatov a myoklonických záchvatov. Stávajú sa často - dokonca aj viackrát denne.

Európska štúdia z roku 2017 zahŕňala deväť pacientov vo veku od 1 do 29 rokov, ktorí mali Dravetov syndróm. Účastníci štúdie v priemere zaznamenali pred začiatkom štúdie asi 15 veľkých motorických záchvatov mesačne.

Každý z nich dostával liečbu v rozmedzí od 0,25 miligramov (mg) / kilogram (kg) denne do 1,0 mg / kg denne, s maximálnou dávkou 20 mg denne.

Podľa denníkov o záchvatoch, ktoré si viedli účastníci alebo ich rodičia, zaznamenali všetci účastníci s fenfluramínom nižšiu frekvenciu záchvatov. Priemerná miera zlepšenia bola 75 percent.

V rozšírenej následnej štúdii s 10 ľuďmi s Dravetovým syndrómom, ktorí dlhodobo užívali nízku dávku flenfluramínu, sa sledoval stav srdca. Vedci uviedli:

Dvaja ľudia mali klinicky nevýznamné a stabilné zhrubnutie chlopne.
U žiadneho z 10 sa nevyskytli príznaky pľúcnej hypertenzie alebo srdcovej valvulopatie.

Lennox-Gastautov syndróm (LGS)

LGS je epilepsický syndróm charakterizovaný viacerými typmi záchvatov. Rovnako ako u Dravetovho syndrómu sú záchvaty časté a ťažko kontrolovateľné štandardnou lekárskou liečbou (refraktérnou).

Európska štúdia zverejnená v roku 2018 s 13 jedincami skúmala účinky pridania fenfluramínu na záchvaty spojené s LGS. Účastníkom bol podávaný perorálny roztok hydrochloridu fenfluramínu, ktorý začínal dávkou 0,2 mg / kg denne (rozdelenou do dvoch samostatných dávok), s postupným zvyšovaním a maximom 0,8 mg / kg alebo 30 mg denne.

V priemere zaznamenali dobrovoľníci v štúdii 53% zníženie ich konvulzívnych záchvatov pri použití fenfluramínu.

Ako to funguje

Fenfluramín je derivát amfetamínu, čo znamená, že úzko súvisí s adrenalínom a noradrenalínom, ktoré vaše telo vytvára prirodzene. Tieto stimulanty zrýchľujú srdcovú frekvenciu, zvyšujú krvný tlak, znižujú chuť do jedla a spomaľujú trávenie. Chemická podobnosť s amfetamínom je s najväčšou pravdepodobnosťou dôvodom, že fenfluramín potláča chuť do jedla, a môže tiež vysvetliť niektoré vedľajšie účinky.

Fenfluramín tiež zvyšuje serotonín (5 HT), neurotransmiter, ktorý primárne funguje v mozgu, črevách a krvných doštičkách.

Lieky, ktoré interagujú s 5 HT, sa zvyčajne používajú na liečbu depresie a úzkosti, nie epilepsie. Objavujúce sa dôkazy však naznačujú, že 5 HT môže stabilizovať nervovú aktivitu v mozgu, čo sa navrhuje ako možný mechanizmus, ktorým znižuje záchvaty.

Ako funguje spätné vychytávanie?

Dávkovanie

Niektoré antikonvulzíva je možné merať pomocou krvných hladín a dávku je možné sledovať podľa cieľových pokynov. V súčasnosti neexistuje štandardná cieľová plazmatická hladina fenfluramínu, takže dávka sa v súčasnosti riadi na základe odporúčanej dávky na hmotnosť, klinickej záchvatovej reakcie a pozorovaných vedľajších účinkov.

V experimentálnych štúdiách sa fenfluramín používal v dávke od 20 do 60 mg denne. Používa sa tiež v dávke medzi 0,2 až 3 mg / kg denne. Pokiaľ bude stanovená, odporúčaná dávka môže byť založená na dávkach použitých v týchto výskumných štúdiách.

Všeobecne sa pri liečbe žiaruvzdornej epilepsie dávka antikonvulzíva zvyšuje postupne, až kým nie sú záchvaty dobre zvládnuté, a zároveň sú starostlivo sledované vedľajšie účinky. Možno bude potrebné prerušiť liečbu, ak sú vedľajšie účinky netolerovateľné.

Vedľajšie účinky

Štúdie, ktoré skúmali fenfluramín ako liečbu epilepsie, boli zatiaľ malé, zvyčajne zahŕňali menej ako 100 účastníkov. Uskutočnilo sa však množstvo štúdií a na výskume fenfluramínovej epilepsie sa v posledných niekoľkých rokoch zúčastnilo spolu niekoľko tisíc účastníkov.

Medzi najčastejšie hlásené vedľajšie účinky patria:

Strata váhy
Ospalosť
Hnačka
Zápcha
Suché ústa
Nespavosť
Falošný pocit pohody
Rýchly tlkot srdca
Nevoľnosť
Nervozita / úzkosť

Niekedy sa vedľajšie účinky zmiernili, keď sa znížila dávka lieku. Chudnutie je v súlade s históriou liečby fenfluramínom pri liečbe obezity a je pravdepodobne dôsledkom potlačenia chuti do jedla.

Samotná strata chuti do jedla môže predstavovať problém pre deti s LGS a Dravetovým syndrómom, najmä pre tie, ktoré majú vážny kognitívny deficit. Doteraz však účastníci štúdie nezažili nadmerné chudnutie ani podvýživu.

Potenciál pľúcnych (pľúcnych) alebo srdcových (srdcových) vedľajších účinkov je znepokojivý vzhľadom na bezpečnostný profil fenfluramínu, keď sa používal ako látka potláčajúca chuť do jedla. Účastníci výskumnej štúdie boli zvyčajne sledovaní echokardiogramom, čo je test, ktorý vizualizuje pohyby srdca a hodnotí srdcové chlopne.

Pozorovania štúdie epilepsie naznačujú, že pľúcne a srdcové účinky nemusia byť také závažné alebo také časté ako účinky pozorované pri liečbe obezity. Môže to byť preto, že dávka fenfluramínu pri liečbe epilepsie sa považuje za relatívne nízku v porovnaní s dávkou používanou pri liečbe obezity.

Ak vám alebo vášmu dieťaťu bude v budúcnosti niekedy predpísaný fenfluramín, je dôležité pravidelne navštevovať lekára, aby vás mohol pozorne sledovať. To môže pomôcť včas identifikovať závažné vedľajšie účinky a poskytnúť tak príležitosť na účinnú liečbu.

Interakcie

Tento liek by sa nemal užívať do 14 dní od užitia liekov v triede inhibítorov monoaminooxidázy (MAOI), pretože môže viesť k nebezpečnej interakcii.

Kombinácia fenfluramínu s celkovou anestézou môže zvýšiť srdcové riziká, ktoré si môžu vyžadovať ďalšie sledovanie počas operácie.

Fenfluramín môže negatívne interagovať s určitými liekmi, vrátane:

Lieky na krvný tlak, ako je guanetidín, metyldopa a rezerpín
Lieky, ktoré tlmia centrálny nervový systém

Kontraindikácie

Fenfluramín nie je bezpečný pre niekoľko skupín ľudí. Malo by byť predpísané s opatrnosťou pre tých, ktorí majú:

Alkoholizmus
Glaukóm
Hypertenzia (vysoký krvný tlak)
Cukrovka 1. typu
Cukrovka 2. typu
Psychotické choroby, ako je schizofrénia
História zneužívania drog

Tento liek je označený ako kategória tehotenstva C, čo znamená, že chýbajú informácie o vrodených chybách a komplikáciách súvisiacich s tehotenstvom. Fenfluramín sa neskúmal počas dojčenia.

Budúcnosť fenfluramínu

V súčasnej dobe vlastní spoločnosť Zogenix International výlučnú licenciu na používanie nízkych dávok fenfluramínu na liečbu Dravetovho syndrómu. FDA udelila označenie Zoginex Breakthrough Therapy označenie ZX008, čo je nízkodávkovaný fenfluramín, ktorý sa skúma ako skúšaný produkt.

Prebiehajúci proces zahŕňa kontrolované výskumné štúdie, ktoré si vyžadujú formálny súhlas. Výsledky týkajúce sa účinnosti, nepriaznivých výsledkov a vedľajších účinkov sa zhromažďujú a predkladajú FDA, ktorá pri posudzovaní možného schválenia nového lieku zvažuje riziká a prínosy. Vo februári 2019 FDA zamietla žiadosť o ZX008 pre Dravetov syndróm.

To, či bude liek nakoniec schválený na liečbu refraktérnej epilepsie pri Dravetovom syndróme alebo LGS, závisí od výsledku ďalších dôkazov, ktoré je ťažké predvídať.

Niekedy sa ľudia s refraktérnymi zdravotnými problémami, ako je Dravetov syndróm a LGS, rozhodnú zúčastniť sa výskumných štúdií. Má to niekoľko výhod a nevýhod. Medzi výhody patrí prístup k novším liekom, ktoré ešte nie sú schválené, ako aj dôkladné lekárske sledovanie a diagnostické testy, často za nízke náklady alebo zadarmo.

Medzi nevýhody patrí vystavenie liekom, ktoré môžu predstavovať potenciálne neznáme riziká a diskutabilná účinnosť, ako aj možnosť zaradenia do skupiny dobrovoľníkov, ktorí sa možno nebudú liečiť.

Slovo od Verywell

Ak máte zdravotný stav, pre ktorý neexistuje účinná liečba, ako je napríklad refraktérna epilepsia, môžete sa niekedy cítiť ohromujúci a beznádejný. Ak sa vy alebo váš blízky človek rozhodnete vyskúšať nové lieky, nové postupy alebo sa zapojiť do experimentálneho výskumu, určite túto možnosť prediskutujte so svojím lekárom a starostlivo zvážte všetky dostupné informácie. Túto konverzáciu môžete začať pomocou nášho sprievodcu po diskusiách s lekármi nižšie.